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「胸片+肿瘤标志物筛查肺癌已经过时了！这种筛查方式能使肺癌死亡率降低20%！」（点击题目可跳转至文章），受到网友极大关注！在许多网友的提问中，最多的疑问包括：PET-CT是不是作为肺癌早期筛查的检查手

原发性肺癌诊疗规范（2011年版）支修益1*吴一龙2*马胜林3王天佑4王长利5王洁6石远凯7卢铀8刘伦旭9刘德若10陈东红11杨跃12杜祥13步宏14周清华15姜格宁16韩宝惠17程刚18程颖19焦顺

支修益1* 吴一龙2* 马胜林3 王天佑4 王长利5 王洁6 石远凯7 卢铀8 刘伦旭9 刘德若10 陈东红11杨跃12 杜祥13 步宏14 周清华15 姜格宁16 韩宝惠17 程刚18 程颖19 焦顺昌201、首都医科大学肺癌诊疗中心，首都医科大学宣武医院胸外科；2、广东省肺癌研究所，广东省人民医院胸外科；3、浙江省肿瘤医院放疗科；4、北京友谊医院胸外科；5、天津市肿瘤医院肺部肿瘤科；6、北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科；7、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科；8、四川大学华西医院肿瘤科；9、四川大学华西医院胸外科；10、卫生部中日友好医院胸外科；11、首都医科大学宣武医院胸外科；12、北京大学肿瘤医院胸外科；13、复旦大学肿瘤医院病理科；14、四川大学华西医院病理科；15、天津医科大学总医院胸外科；16、同济大学肺科医院胸外科；17、上海交通大学胸科医院呼吸内科；18、卫生部北京医院肿瘤内科；19、吉林省肿瘤医院肿瘤内科；20、解放军总医院肿瘤内科* 共同第一作者通讯作者：支修益 首都医科大学肺癌诊疗中心，宣武医院胸外科 北京市西城区长椿街45号 100053. Email: xiuyizhi@aliyun.com 一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位。为进一步规范我国肺癌诊疗行为，提高医疗机构肺癌诊疗水平，改善肺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。二、诊断技术与应用（一）高危因素。有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等，年龄在45岁以上者，是肺癌的高危人群。（二） 临床表现。1.肺癌早期可无明显症状。当病情发展到一定程度时，常出现以下症状：（1）刺激性干咳。（2）痰中带血或血痰。（3）胸痛。（4）发热。（5）气促。当呼吸道症状超过两周，经治疗不能缓解，尤其是痰中带血、刺激性干咳，或原有的呼吸道症状加重，要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现如下症状：（1）癌肿侵犯喉返神经出现声音嘶哑。（2）癌肿侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。（3）癌肿侵犯胸膜引起胸膜腔积液，往往为血性；大量积液可以引起气促。（4）癌肿侵犯胸膜及胸壁，可以引起持续剧烈的胸痛。（5）上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织，如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。（6）近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。（7）持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。（8）右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。（9）皮下转移时可在皮下触及结节。（10）血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。（三）体格检查。1.多数肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四) 影像检查。1.胸部X线检查：胸片是早期发现肺癌的一个重要手段，也是术后随访的方法之一。 2.胸部CT检查：胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可大致区分其良、恶性，是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌，而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术。3.B型超声检查：主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双锁骨上窝淋巴结的检查；对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检；超声还常用于胸水抽取定位。4.MRI检查：MRI检查对肺癌的临床分期有一定价值，特别适用于判断脊柱、肋骨以及颅脑有无转移。 5.骨扫描检查：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，可对可疑部位进行MRI检查验证。6.PET-CT检查：不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。(五) 内窥镜检查。1.纤维支气管镜检查：纤维支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法，包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（TBNA）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）：经纤维支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院应当积极开展。经纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持。3.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法，是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI 以及近年应用于临床的PET-CT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据，但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值。4.胸腔镜检查：胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期，对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术（TTNA）等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除，即可以明确诊断。对于中晚期肺癌，胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检，胸水及心包积液的细胞学检查，为制定全面治疗方案提供可靠依据。(六) 其他检查技术。1.痰细胞学检查：痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一，连续三天留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片检查可以获得细胞学的诊断。2.经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）：TTNA可以在CT或B超引导下进行，在诊断周围型肺癌的敏感度和特异性上均较高。3.胸腔穿刺术：当胸水原因不清时，可以进行胸腔穿刺，以进一步获得细胞学诊断，并可以明确肺癌的分期。4.胸膜活检术：当胸水穿刺未发现细胞学阳性结果时，胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结活检术：对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者，如果伴有浅表淋巴结肿大，应当常规进行浅表淋巴结活检，以获得病理学诊断，进一步判断肺癌的分期，指导临床治疗。(七) 血液免疫生化检查。1.血液生化检查：对于原发性肺癌，目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能，血浆碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。2.血液肿瘤标志物检查：目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断，故不作为常规检查项目，但有条件的医院可以酌情进行如下检查，作为肺癌评估的参考：（1）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）：目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测。（2）神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）：是小细胞肺癌首选标志物，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。（3）细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。（4）鳞状细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）：对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。(八) 组织学诊断。组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时，应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定病理诊断时，建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案，必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断。（九）肺癌的鉴别诊断。1.良性肿瘤：常见的有肺错构瘤、支气管肺囊肿、巨大淋巴结增生、炎性肌母细胞瘤、硬化性血管瘤、结核瘤、动静脉瘘和肺隔离症等。这些良性病变在影像检查上各有其特点，若与恶性肿瘤不易区别时，应当考虑手术切除。2.结核性病变：是肺部疾病中较常见也是最容易与肺癌相混淆的病变。临床上容易误诊误治或延误治疗。对于临床上难于鉴别的病变，应当反复做痰细胞学检查、纤维支气管镜检查及其他辅助检查，直至开胸探查。在明确病理或细胞学诊断前禁忌行放射治疗（以下简称放疗）或化学药物治疗（以下简称化疗），但可进行诊断性抗结核治疗及密切随访。结核菌素试验阳性不能作为排除肺癌的指标。3.肺炎：大约有1/4的肺癌早期以肺炎的形式出现。对起病缓慢，症状轻微，抗炎治疗效果不佳或反复发生在同一部位的肺炎应当高度警惕有肺癌可能。4.其他：包括发生在肺部的一些少见、罕见的良、恶性肿瘤，如肺纤维瘤、肺脂肪瘤等，术前往往难以鉴别。三、病理评估（一）肺癌的标本固定标准。1.固定液：推荐使用10%中性福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液。2.固定液量：必须为所固定标本体积的10倍或以上。 3.固定温度：常温。4.按照收到标本时肿瘤的部位和状态，可有两种选择：（1）标本直接放入10%中性福尔马林固定。（2）必要时从支气管注入足够量的10%中性福尔马林固定液，结扎或钳住支气管，固定过夜。5．固定时间：活检标本：≥6小时，≤48小时；手术标本：≥12小时，≤48小时。（二） 取材要求。1. 活检标本。（1）核对临床送检活检标本数量，送检活检标本必须全部取材。（2）每个蜡块内包括不超过5粒活检标本。（3）将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。2. 手术标本。（1）局部肺脏切除标本（肺段切除和肺楔形切除标本）。①去除外科缝合线或金属钉。②记录标本的大小以及胸膜表面的情况。③垂直切缘切取肺实质组织块，描述肿块的大小、切面情况（伴有/无出血/坏死/空洞形成）及其与胸膜和肺实质的关系以及肿块边缘与切缘的距离。④根据病变的部位和大小取1-4块组织，切取肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘的组织块。⑤切取非肿瘤部位肺组织。（2）肺叶及全肺切除标本。①检查肺的五大基本结构：气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小，以肺门给标本定位。②取支气管切缘、血管切缘及胸膜缘。③全肺切除标本，查找肺门淋巴结。④按照收到标本时肿瘤的部位和状态，可有两种选择：一是用剪刀沿纵轴打开所有的主支气管及其分支，以能最好地暴露病变与周围肺组织结构关系的平面剖开肺组织。二是对主支气管内注入福尔马林的标本，每隔0.5-1.0cm切开，切面应为额平面，垂直于肺门。⑤描述肿瘤大小、切面情况（伴有/无出血/坏死/空洞形成）、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围（局灶或转移）以及切除是否充分。视肿瘤大小、发生部位、范围等充分取材（常规4块），并切取能够显示肿瘤与周围肺组织关系的组织（常规2块）。⑥切取非肿瘤部位肺组织。（3）淋巴结。建议外科医师采用美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）关于术中分期系统的区域淋巴结分组方式（N）对淋巴结进行分组。N2淋巴结通常单独送检并由外科医师进行准确的分组，因此应当单独报告这些淋巴结。肺切除标本常附带的N2淋巴结，应当根据具体部位区分。沿支气管查找肺门软组织及肺实质中的淋巴结，查找到的全部淋巴结均需取材，记录部位。所有肉眼阴性的淋巴结应当完整送检，肉眼阳性的淋巴结可部分切取送检。（4）推荐取材组织块体积：不大于2 cm x1.5 cm x0.3cm。3. 取材后标本处理原则和保留时限。（1）剩余标本的保存。取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，避免标本干枯或因固定液量不足或浓度降低而致组织腐变；以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。 （2）剩余标本处理的时限。建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行处理。4. 病理类型。（1）肺癌的大体类型：直接描写肿瘤的部位，记录肿瘤距隆突的长度。（2）肺癌的组织学类型：参照2004版WHO肺癌组织学分类（附件1）。5.病理报告内容。（1）活检标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②如有上皮内瘤变（异型增生），报告分级。③如有癌变，区分组织学类型。（2）手术标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②大体情况：测量肺的大小，描述其他附带的结构；描述肿瘤与肺叶、肺段和（或）主气道和胸膜的关系；描述肿瘤距支气管切缘的远近，必要时说明距其他切缘的远近（即胸壁软组织肺门血管）；描述肿瘤大小，是否有卫星结节；描述非肿瘤性肺组织。③诊断报告内容：一是肿瘤部位：肿瘤位于哪一侧肺、肺叶，如果可能，说明具体的肺段。二是手术类型：即肺段切除、肺叶切除、肺切除，包括部分肺切除。三是组织学类型，具体包括以下几个方面：组织学分级、切缘的组织学评价、累及胸膜情况、血管淋巴管的侵润情况、神经周围的侵润情况、淋巴结转移情况等。④鉴别诊断相关的主要免疫组化项目：鳞状细胞癌重点筛查CK14、CK5/6、34βE12和p63；肺腺癌重点筛查CK7和TTF-l；肺神经内分泌癌重点筛查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。⑤需要时可选做用药及预后相关的检测项目：HER2、VEGF、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67。完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单，详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础。四、肺癌的分期（一）非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的TNM分期采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准（IASLC 2009）。1. 肺癌TNM分期中T、N、M的定义。（1）原发肿瘤（T）。TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。T0 ：没有原发肿瘤的证据。Tis：原位癌。T1：肿瘤最大径≤3cm，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。T1a：肿瘤最大径≤2cm。T1b：肿瘤最大径 >2cm且≤3cm。T2：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径>3cm; 但不超过7cm；累及主支气管，但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2a：肿瘤最大径≤5cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径>3cm；累及主支气管，但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b：肿瘤最大径>5cm且≤7cm。T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径>7cm；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。（2）区域淋巴结（N）。NX：区域淋巴结不能评估。N0：无区域淋巴结转移。N1：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。N2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。（3）远处转移（M）。MX：远处转移不能评估。M0：无远处转移。M1：有远处转移。M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。M1b：胸腔外远处转移。大部分肺癌患者的胸腔积液（或心包积液）是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液（或心包积液）的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液（或心包积液）又是非血性或非渗出性的，临床判断该胸腔积液（或心包积液）与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液（或心包积液）不影响分期。2.肺癌TNM分期（IASLC 2009）。肺癌TNM分期（IASLC 2009）分期TNM隐形肺癌Tx，N0，M00Tis，N0，M0IAT1a,b，N0，M0IBT2a，N0，M0IIAT1a,b，N1，M0T2a，N1，M0T2b，N0，M0IIBT2，N1，M0T3，N0，M0IIIAT1，N2，M0T2，N2，M0T3，N1，M0T3，N2，M0T4，N0，M0T4，N1，M0IIIBT4，N2，M0任何T，N3，M0IV任何T，任何N，M1a,b（二）小细胞肺癌。小细胞肺癌分期：对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准。五、治疗（一）治疗原则。应当采取综合治疗的原则，即：根据患者的机体状况，肿瘤的细胞学、病理学类型，侵及范围（临床分期）和发展趋向，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。（二）外科手术治疗。1.手术治疗原则。手术切除是肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行最终的病理TNM分期，指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则：（1）全面的治疗计划和必要的影像学检查（临床分期检查）均应当在非急诊手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。（2）尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除；同时尽量保留有功能的健康肺组织。（3）电视辅助胸腔镜外科手术（VATS）是近年来发展较快的微创手术技术，主要适用于I期肺癌患者。（4）如果患者身体状况允许，应当行解剖性肺切除术（肺叶切除、支气管袖状肺叶切除或全肺切除术）。如果身体状况不允许，则行局限性切除：肺段切除（首选）或楔形切除，亦可选择VATS术式。（5）完全性切除手术（R0手术）除完整切除原发病灶外，应当常规进行肺门和纵隔各组淋巴结（N1和N2淋巴结）切除并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区（N2站）的淋巴结进行取样或行淋巴结清除，尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸清除范围为：2R、3a,3p、4R、7-9组淋巴结以及周围软组织；左胸清除范围为：4L、5-9组淋巴结以及周围软组织。（6）术中依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管。（7）袖状肺叶切除术在术中快速病理检查保证切缘（包括支气管、肺动脉或静脉断端）阴性的情况下，尽可能行保留更多肺功能（包括支气管或肺血管），术后患者生活质量优于全肺切除术患者。（8）肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移者，在排除肺外远处转移情况下，可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。（9）心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的患者，可改行根治性放疗、射频消融治疗以及药物治疗等。2.手术适应证。（1）Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0可完全性切除）非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌（T1-2N0～1M0）。（2）经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的N2期非小细胞肺癌。（3）部分Ⅲb期非小细胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。（4）部分Ⅳ期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。（5）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。3.手术禁忌证（1）全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。（2）绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期非小细胞肺癌，以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞肺癌。（三）放射治疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则。 （1）对根治性放疗适用于KPS评分≥70分（Karnofsky评分见附件2）的患者，包括因医源性或/和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌。 （2）姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。 （3）辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后pN2阳性的患者，鼓励参加临床研究。 （4）术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。 （5）预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。 （6）放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫衫类方案。 （7）接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者；放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。 （8）建议采用三维适型放疗（3DCRT）与调强放疗技术（IMRT）等先进的放疗技术。 （9）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.非小细胞肺癌（NSCLC）放疗的适应证。放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。I期不能接受手术治疗的NSCLC患者，放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的II-III期NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的IV期NSCLC患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。 3.小细胞肺癌（SCLC）放疗的适应证。 局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解，但是如果不加用胸部放疗，胸内复发的风险很高，加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率，而且死亡风险也显著降低。在广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。如果病情许可，小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高的话，也可以考虑先采用2-3周期的化疗，然后尽快开始放疗。 4.预防性脑照射。局限期小细胞肺癌患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下，加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险。而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果。放射治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准（附件3）或RECIST疗效评价标准（附件4）。7.防护。采用常规的放疗技术，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照RTOG分级标准（附件5）。（四）肺癌的药物治疗。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗（EGFR-TKI治疗）。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应，并酌情调整药物和（或）剂量。化疗的适应证为：PS评分≤2（附件6，ZPS评分，5分法），重要脏器功能可耐受化疗，对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。1.晚期NSCLC的药物治疗。 （1）一线药物治疗。 含铂两药方案为标准的一线治疗；EGFR突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见附件7。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。（2）二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。（3）三线药物治疗。可选择EGFR-TKI或进入临床试验。2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗。推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂（EP/EC）与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。3.NSCLC的围手术期辅助治疗。完全切除的II-III期NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始。新辅助化疗：对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。4.小细胞肺癌（SCLC）的药物治疗。 局限期小细胞肺癌（II-III期）推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。广泛期小细胞肺癌（IV期）推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康（IP）或加伊立替康（IC）。二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究。5.肺癌化疗的原则。（1） KPS＜60或ECOG＞2的肺癌患者不宜进行化疗。（2） 白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L，红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗。（3）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。（4）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。（5）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。（6）化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。（五）非小细胞肺癌的分期治疗模式。1.Ⅰ期非小细胞肺癌的综合治疗。（1）首选手术治疗，包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术，可采用开胸或VATS等术式。（2）对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。（3）完全切除的IA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。（4）完全切除的IB期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗。（5）切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。2.Ⅱ期非小细胞肺癌的综合治疗。（1）首选手术治疗，包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。（2）对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。（3）完全性切除的Ⅱ期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。（4）当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各2cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。 （5）切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术，其他任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗加放疗。 3.Ⅲ期非小细胞肺癌的综合治疗。局部晚期非小细胞肺癌是指TNM分期为III期的肺癌。采取综合治疗模式是III非小细胞肺癌治疗的最佳选择。将局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。其中：（1）可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括： ①T3N1的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。②N2期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例，推荐行术前纵隔镜检查，明确诊断后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。③一些T4N0-1的患者：a）相同肺叶内的卫星结节：在新的分期中，此类肺癌为T3期，首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后辅助化疗。b）其他可切除之T4N0-1期非小细胞肺癌，可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和含铂方案化疗。 ④肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议先行同步放化疗，然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤，行放疗加化疗。（2）不可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括：①影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。②大部分的T4和N3的非小细胞肺癌。③T4N2-3的患者。④胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为M1，不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。 4.Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。Ⅳ期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体（EGFR）是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。Ⅳ期肺癌以全身治疗为主要手段，治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。（1）孤立性转移Ⅳ期肺癌的治疗。①孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。（2）Ⅳ期肺癌的全身治疗。①EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。 ②对EGFR野生型或突变状况未知的Ⅳ期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为PS=0～1，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。③PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对PS>2的患者使用细胞毒类药化疗。 ④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。 ⑤一线化疗失败的非小细胞肺癌，推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗，以及吉非替尼或厄洛替尼厄二线或三线口服治疗。 ⑥评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。 （六）小细胞肺癌分期治疗模式。 1.I期SCLC。手术+辅助化疗（EP/EC 4-6周期）。2.II-III期SCLC：放、化疗联合。（1）可选择序贯或同步。（2）序贯治疗推荐2周期诱导化疗后同步化、放疗。（3）经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行预防性脑照射（PCI）。3.IV期SCLC：化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。 一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。六、诊疗流程和随访（一）肺癌诊疗流程。肺癌诊断与治疗的一般流程见附件8。 （二）随访。对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血液学检查、影像学检查、内镜检查等，旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。随访频率为治疗后2年内每3～6个月随访一次，2～5年内每6个月随访一次，5年后每年随访一次。附件：1. 2004年WHO肺癌组织学类型 2. Karnofsky评分(KPS，百分法)3. WHO实体瘤疗效评价标准4. RECIST疗效评价标准5. 急性放射性肺损伤RTOG分级标准6. Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)7. 常用的NSCLC一线化疗方案8. 肺癌诊疗流程附件12004年WHO肺癌组织学类型鳞状细胞癌鳞状细胞癌，乳头状亚型鳞状细胞癌，透明细胞亚型鳞状细胞癌，小细胞亚型鳞状细胞癌，基底细胞亚型小细胞癌复合性小细胞癌腺癌腺癌，混合型腺泡状腺癌乳头状腺癌细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌，非黏液性细支气管肺泡癌。黏液性细支气管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能确定伴黏液产生的实性腺癌胎儿性腺癌黏液性(胶样)腺癌黏液性囊腺癌印戒细胞癌透明细胞腺癌大细胞癌大细胞神经内分泌癌复合性大细胞神经内分泌癌基底细胞样癌淋巴上皮样癌透明细胞癌大细胞癌伴有横纹肌样表型腺鳞癌肉瘤样癌多形性癌梭形细胞癌巨细胞癌癌肉瘤肺母细胞瘤类癌典型类癌不典型类癌唾液腺肿瘤黏液表皮样癌腺样囊性癌上皮-肌上皮癌癌前病变 原位鳞状细胞癌 不典型腺瘤样增生 弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生附件2Karnofsky评分(KPS，百分法)1009080706050403020100健康状况正常，无主诉和明显客观症状和体征。能正常活动，有轻微症状和体征。勉强可进行正常活动，有一些症状或体征。生活可自理，但不能维持正常生活或工作。生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。生活大部分不能自理，经常治疗和护理。生活不能自理，需专科治疗和护理。生活完全失去自理能力，需要住院和积极的支持治疗。病情严重，必须接受支持治疗。垂危，病情急剧恶化，临近死亡。死亡。附件3WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月。2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。附件4RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。病变进展（PD）：目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。病变稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间。非目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定（IR/SD）：存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展（PD）：出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。最佳总疗效的评价：最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常，患者最好疗效的分类由病灶测量和确认组成。附件5急性放射性肺损伤RTOG分级标准0级：无变化。1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难。2级：持续咳嗽需麻醉性止咳药/稍活动即呼吸困难,但休息时无呼吸困难。3级：重度咳嗽,对麻醉性止咳药无效,或休息时呼吸困难/临床或影像有急性放射性肺炎的证据/间断吸氧或可能需类固醇治疗。4级：严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气治疗。5级：致命性。附件6Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)012345正常活动。症状轻，生活自理，能从事轻体力活动。能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%。肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理。病重卧床不起。死亡。附件7常用的NSCLC一线化疗方案

中国烟草控制规划（2012-2015年）目 录一、我国烟草控制工作总体情况.......................... 1（一）成立领导小组，建立履约机制................... 1（二）完善法律法规，健全政策体系................... 2（三）开展控烟宣传，创建无烟环境................... 3（四）规范烟草生产，打击非法贸易................... 3二、我国烟草控制面临的形势........................... 4（一）吸烟人口数量众多，烟草危害后果严重........... 4（二）宣传教育亟需加强，公众认识有待提高........... 5（三）烟草行业涉及面广，转产替代任务艰巨........... 6（四）基础工作较为薄弱，控烟能力有待增强........... 7三、烟草控制的指导思想、基本原则和主要目标............ 7（一）指导思想..................................... 7（二）基本原则..................................... 8（三）主要目标..................................... 9四、我国烟草控制的主要任务........................... 9（一）全面推行公共场所禁烟........................ 10（二）深入开展控烟宣传教育........................ 11（三）广泛禁止烟草广告、促销和赞助................ 12（四）不断强化卷烟包装标识健康危害警示............ 12（五）切实加强烟草税收、价格和收益管理............ 13（六）建立完善烟草制品成分管制和信息披露制度...... 13（七）有效打击烟草制品非法贸易.................... 14（八）积极提供戒烟服务............................ 15（九）加快建设烟草监测监控信息系统................ 16五、保障措施........................................ 17（一）加强组织领导和统筹协调...................... 17（二）加大控烟工作的投入力度...................... 18（三）进一步加强烟草行业管理工作.................. 18（四）加强控烟工作交流与合作...................... 19六、规划实施........................................ 19吸烟导致多种疾病，严重危害公众健康，是我国面临的最突出的公共卫生问题之一。近年来，我国烟草控制工作取得了积极进展，吸烟率出现下降趋势，公众对烟草危害健康的认识有所提高。但是我国吸烟人数多，烟草产量大，烟草危害重，烟草控制工作面临严峻挑战。加强烟草控制任务非常紧迫、意义十分重大。为全面推进我国烟草控制工作，减少烟草危害，保护公众健康，特制定本规划。规划期为2012-2015年。一、我国烟草控制工作总体情况我国是世界卫生组织《烟草控制框架公约》（以下简称《公约》）缔约方之一。自2006年1月9日《公约》对我国生效以来，我国烟草控制工作扎实稳步推进，较好地履行了《公约》规定的责任和义务。（一）成立领导小组，建立履约机制2007年4月，国务院批准成立了“烟草控制框架公约履约工作部际协调领导小组”（以下简称领导小组）。目前领导小组由工业和信息化部、卫生部、外交部、财政部、海关总署、工商总局、质检总局、烟草局等8个部门组成。工业和信息化部为组长单位，卫生部、外交部为副组长单位。在国务院的正确领导下，领导小组有效协调解决履约工作中的重大问题，及时提出履约相关法律法规调整意见，研究制定烟草控制有关政策，认真评估履约工作进展情况，积极参与《公约》相关议定书谈判和《公约》相关实施准则制定，较好地完成了我国控烟履约工作的阶段性任务。（二）完善法律法规，健全政策体系全国人大常委会在批准《公约》时作出声明“在中华人民共和国领域内禁止使用自动售烟机”。《国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》提出“全面推行公共场所禁烟”。卫生部修订《公共场所卫生管理条例实施细则》，作出“室内公共场所禁止吸烟，室外公共场所设置的吸烟区不得位于行人必经的通道上”等规定。国家烟草局、国家质检总局制定了《中华人民共和国境内卷烟包装标识的规定》，对烟草危害健康警语的内容、面积、轮换等作出明确规定。财政部、国家税务总局印发《关于调整烟产品消费税政策的通知》和《关于进口环节消费税有关问题的通知》，较大幅度地提高了国产和进口卷烟消费税。此外，国家有关部门印发了《关于2011年起全国医疗卫生系统全面禁烟的决定》、《关于进一步加强学校控烟工作的意见》、《关于严格控制电影、电视剧中吸烟镜头的通知》等，进一步健全完善了我国控烟法律法规和政策体系。专栏1：我国公共场所禁烟相关法律法规1.全国性法律法规 《中华人民共和国烟草专卖法》第五条规定：国家和社会加强吸烟危害健康的宣传教育，禁止或者限制在公共交通工具和公共场所吸烟，劝阻青少年吸烟，禁止中小学生吸烟。 《中华人民共和国未成年人保护法》第十一条规定：父母或者其他监护人应当引导未成年人进行有益身心健康的活动，预防和制止未成年人吸烟。第三十七条规定：任何人不得在中小学校、幼儿园、托儿所的教室、寝室、活动室和其他未成年人集中活动的场所吸烟。 《公共场所卫生管理条例》第二条将公共场所划分为七大类28项。具体是指：1、宾馆、饭馆、旅店、招待所、车马店、咖啡馆、酒吧、茶座；2、公共浴室、理发店、美容店；3、影剧院、录像厅（室）、游艺厅（室）、舞厅、音乐厅；4、体育场（馆）、游泳场（馆）、公园；5、展览馆、博物馆、美术馆、图书馆；6、商场（店）、书店；7、候诊室、候车（机、船）室、公共交通工具。2.部门规章和规定 《关于在公共交通工具及其等候室禁止吸烟的规定》第三条规定：除特别指定区域外，在下列公共交通工具及其等候室禁止吸烟：各类旅客列车的软卧、硬卧、软座、硬座、旅客餐车车厢内；各类客运轮船的旅客座舱、卧舱及会议室、阅览室等公共场所，长途客运汽车；民航国内、国际航班各等客舱内；地铁、轻轨列车，各类公共汽车、电车（包括有轨电车）、出租汽车，各类客渡轮（船）、游轮（船）、客运索道及缆车；各类车站、港口、机场的旅客等候室、售票厅及会议室、阅览室等公共场所；铁路、交通、民航的卫生主管部门和建设部的城建主管部门根据实际需要，确定的其他禁止吸烟场所。 《公共场所卫生管理条例实施细则》第十八条规定：室内公共场所禁止吸烟。公共场所经营者应当设置醒目的禁止吸烟警语和标志。室外公共场所设置的吸烟区不得位于行人必经的通道上。公共场所不得设置自动售烟机。公共场所经营者应当开展吸烟危害健康的宣传，并配备专（兼）职人员对吸烟者进行劝阻。3.2006年以来部分地方性条例和规定 《北京市公共场所禁止吸烟范围若干规定》、《上海市公共场所控制吸烟条例》、《四川省公共场所卫生管理办法》、《广州市控制吸烟条例》、《杭州市公共场所控制吸烟条例》、《银川市公共场所控制吸烟条例》、《哈尔滨市防止二手烟草烟雾危害条例》、《天津市控制吸烟条例》等。（三）开展控烟宣传，创建无烟环境重点针对政府机关、医院、学校开展了创建“无烟单位”活动。结合世界无烟日主题发布年度控烟报告，采取多种形式加强吸烟危害健康的宣传工作。组织了全国戒烟大赛，深入开展中国烟草控制大众传播活动，充分调动媒体和社会公众积极参与烟草控制。成功举办了“无烟奥运”、“无烟世博”。明确要求卷烟零售户在柜台醒目位置摆放“禁止中小学生吸烟、不向未成年人售烟”的警示牌，做到不向未成年人出售烟草制品。严格限制烟草广告。（四）规范烟草生产，打击非法贸易加大烟草产业结构调整力度，严格控制新增投资，减少卷烟企业和品牌数量，防止盲目生产和过度竞争。认真执行烟草专卖法律法规，烟叶种植和卷烟生产严格执行国家指令性计划，禁止超计划生产。依法加强卷烟价格管理，严格限制“天价烟”上市销售。烟草专卖部门与公安、司法、海关、工商、质检等部门密切配合，建立联合打假打私机制，有效整顿和规范烟草市场秩序。2006-2010年，我国共查处案值5万元以上制售假烟案件3.1万余起，查获假烟385.4万件，依法拘留犯罪嫌疑人37024人，其中追究刑事责任18321人。专栏2：我国烟草市场总体情况1.我国卷烟市场增速趋缓、非法卷烟得到有效控制 中国是全球最大的烟草市场，烟草制品消费量约占全球总量的三分之一。2006-2010年，中国卷烟销量年均增长3.7%，比菲莫国际、英美烟草、日本烟草、帝国烟草等四大跨国烟草公司加权平均增速低0.2个百分点，总体上呈逐年减缓趋势。同时，我国非法卷烟占国内市场的比重基本控制在4%以内，在全球处于领先水平。2.全球卷烟非法贸易非常严重 根据国际防痨和肺部疾病联合会撰写的《取缔全球卷烟非法贸易将增加税收、挽救生命》数据，2009年非法卷烟占全球卷烟市场的比重为11.6%，其中低收入国家为16.8%，中等收入国家为11.8%，高收入国家为9.8%。非法卷烟导致政府税收损失至少每年405亿美元。二、我国烟草控制面临的形势近年来，我国坚持从实际出发，认真履行《公约》规定的责任和义务，烟草控制工作取得了积极进展。但是，当前和未来一个时期，我国烟草控制面临的形势依然十分严峻，存在许多亟待解决的矛盾和问题。（一）吸烟人口数量众多，烟草危害后果严重我国吸烟者人数众多，吸烟和二手烟暴露十分普遍。目前成年吸烟人数超过3.0亿，男性吸烟率达52.9%，居于世界前列。青少年吸烟状况不容乐观，现有13-18岁青少年吸烟者约1500万，尝试吸烟者超过4000万，青少年吸烟率达11.5%。公共场所、工作场所吸烟现象严重，有7.4亿非吸烟者遭受二手烟暴露，暴露率达72.4%。吸烟和二手烟暴露导致癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等大量发生，每年死于吸烟相关疾病的人数超过100万，吸烟产生的医疗费用不断增加。专栏3：我国烟草流行情况1.成年男性吸烟率较高 我国成年男性吸烟率1996年为63.0%，2002年为57.4%，2010年为52.9%，虽然呈现下降趋势，但目前仍处于高平台期。成年女性吸烟率1996年为3.8%，2002年为2.6%，2010年为2.4%，总体保持较低水平。据推算，目前我国成年吸烟者总数超过3.0亿，其中男性2.9亿，女性0.1亿。2.青少年吸烟较为严重 我国13-18岁青少年吸烟率为11.5%，其中男性为18.4%，女性为3.6%。尝试吸烟率为32.4%，其中男性为44.1%，女性为19.9%。据推算，我国13-18岁青少年吸烟者约为1500万，尝试吸烟者超过4000万。3.二手烟暴露较为普遍 我国约有7.4亿非吸烟者遭受二手烟暴露，其中成年人5.6亿，青少年1.8亿，二手烟暴露率达72.4%。公共场所是二手烟暴露最为严重的地方，其中餐厅二手烟暴露率达88.5%，政府办公楼二手烟暴露率达58.4%。4.戒烟意愿和服务不足 吸烟者中不打算戒烟的比例很高，达44.9%。戒烟率略有上升，戒烟人数增加，但复吸比例高，戒烟成功率较低。目前的戒烟服务能力远远不能满足需要。与国际控烟先进国家相比，戒烟治疗、咨询及药物还没有纳入基本医疗保障体系,专业的戒烟治疗和咨询机构有限、能力不足。5.烟草危害后果严重 我国每年有超过100万人死于吸烟相关疾病。据估算，如目前的吸烟状况不改变，预计到2050年，这个数字将突破300万。（二）宣传教育亟需加强，公众认识有待提高 我国控烟宣传教育覆盖面不够广、针对性不够强，社会公众对烟草危害的认识不足，大多数人未能全面了解吸烟对健康的危害，尤其是对吸烟或二手烟暴露会引起中风、冠心病以及多种恶性肿瘤等严重疾病的知晓率低，相当数量的人尤其是青少年没有充分认识到吸烟的具体危害和致瘾性。此外，“以烟送礼”、“以烟待客”现象较为普遍，尚未形成不送烟、不敬烟、不吸烟的社会风气。专栏4：我国烟草危害认知状况1.吸烟引起具体危害的知晓率低 2010年全球成人烟草调查结果显示，目前我国3/4以上被调查人群未能全面了解吸烟对健康的危害，其中对吸烟会引起肺癌的知晓率为77.5%，引起脑卒中的知晓率为27.2%，引起冠心病的知晓率为27.2%,而同时知晓吸烟会引起中风、冠心病和肺癌三种疾病的比例更低，仅为23.2%。2/3以上的被调查人群不了解二手烟暴露的危害，对二手烟会引起成人冠心病、儿童肺部疾病和成人肺癌的知晓比例分别为27.5%、51.0%和52.6%,而知晓二手烟会引起三种疾病的比例仅为24.6%。2.我国控烟宣传教育力度不够 一是覆盖面不够广，社区、学校和农村存在大量薄弱环节；二是针对性不够强，对青少年、妇女等重点人群的宣传教育较少；三是宣传深度不够，烟草使用的具体危害和致瘾性揭示力度较弱；四是烟草的群体性消费、交际性消费普遍存在，对控烟宣传教育的接受度较低；五是经费和人力投入不足，控烟宣传效果不佳。3.卷烟包装健康危害警示作用不强 2010年全球成人烟草调查结果显示，86.7%的吸烟者在卷烟包装上能看到“吸烟有害健康，戒烟可减少对健康的危害”或“吸烟有害健康，尽早戒烟有益健康”的健康警语，但其中63.6%的吸烟者表示不会考虑戒烟。（三）烟草行业涉及面广，转产替代任务艰巨烟草税收是我国财政收入的来源之一,在国家财政收入中占有一定比重。2010年，烟草行业缴纳各项税费4988亿元，占全国财政收入总额的比重约为6.0%。同时，全国现有130多万种烟农户、500多万卷烟零售户和50多万烟草工商企业从业人员，与烟草生产经营直接相关的劳动人口超过2000万，烟草行业在保障就业、增加收入方面具有一定作用。尤其是目前我国80%以上的烟叶生产和50%以上的卷烟生产均集中在老少边穷地区，这些地区经济社会发展对烟草行业依赖度很高，实现烟草转产和发展烟草替代种植需要一个较长的过渡阶段。专栏5：我国烟草行业总体状况1.烟草税收 2010年，烟草行业缴纳各项税费4988亿元，其中：烟叶税76亿元，消费税2811亿元，增值税1023亿元，城市建设维护税、教育费附加、所得税、国有资本收益等其它税费1078亿元。烟草税费约占全国财政收入总额的6.0%。2.烟叶种植 2010年，我国共有种烟农户132万户，户均种烟收入25100元。全国烟叶产量4673万担，其中，云南烟叶产量占全国总量的39.9%，贵州占14.8%，四川占8.7%。3.卷烟生产 2010年，全国共有30家具有法人资格的卷烟工业企业，卷烟生产点有99个。全国卷烟产量4750万箱，其中，云南卷烟产量占全国总量的16.0%，四川和重庆占6.0%，贵州占5.0%。4.卷烟零售 2010年，我国共有卷烟零售户508万户，户均售烟收入16370元。（四）基础工作较为薄弱，控烟能力有待增强现有控烟法律法规较为分散，执法机制尚待完善，还没有公共场所禁止吸烟的全国性法律规定。控烟网络不健全，控烟政策力度不够，控烟措施的针对性、有效性有待提高，整体合力有待加强。控烟专业队伍较为薄弱，控烟投入明显不足，预防吸烟和促进戒烟的综合服务体系建设较为落后。科学、权威、完整的烟草监测体系尚未建立，支撑控烟决策的基础信息较为匮乏。三、烟草控制的指导思想、基本原则和主要目标烟草控制关系亿万人民的健康，是重要的民生工程，也是一项艰巨复杂的系统工程，涉及面广、难度很大。推进我国烟草控制工作，必须科学判断和准确把握经济社会发展趋势和烟草控制形势，充分利用各种有利条件，加快解决突出矛盾和问题，有计划有重点地全面推进烟草控制工作。（一）指导思想推进我国烟草控制工作要以邓小平理论、“三个代表”重要思想、科学发展观为指导，坚持以保障人民健康为中心，以减少烟草需求和控制烟草供给为主线，以全面推行公共场所禁烟为重点，以完善控烟法规、深化控烟宣传、加强烟草危害警示、提高烟草价税、广泛禁止烟草广告、促销和赞助为抓手，着力推进创建无烟环境、预防青少年吸烟、转变吸烟习俗、提供戒烟服务、打击非法贸易等重点专项工程，持续降低人群吸烟率，有效减少烟草危害，全面提高公众健康水平。（二）基本原则1.依法控烟，全面履约。逐步建立国家和地方公共场所禁烟法律法规体系，不断强化控烟执法机制和能力建设，加快推进烟草控制工作法制化、规范化进程。全面履行《公约》明确规定的责任和义务，在减少烟草需求、供应和危害等方面不断取得新进展。2.政府主导，各界参与。把控烟作为各级政府的重要职责，广泛调动和鼓励社会公众参与控烟，强化政府监管和社会监督，建立“政府主导、部门配合、各界参与、有序推进”的控烟机制，增强控烟合力，营造全社会参与控烟的良好氛围。3.多措并举，协调推进。综合运用法律、经济、行政、教育、卫生等多种手段，注重各项政策措施的衔接配合，坚持减少烟草需求和减少烟草供应并举、预防青少年吸烟和促使吸烟者戒烟并举、规范合法烟草生产和打击烟草非法贸易并举，多层面、全方位、大力度协调推进我国控烟工作。4.突出重点，务求实效。结合国情，立足当前，着眼长远，循序渐进，优先抓好重点领域、重点场所和重点人群控烟工作，改进控烟手段，健全控烟网络，完善控烟机制，加大控烟力度，着力解决突出矛盾和问题，确保各项控烟措施取得实效。（三）主要目标1.吸烟率持续降低。坚持“预防为主、防治结合”的方针，防止青少年吸烟，促使吸烟者戒烟，力争青少年吸烟率从2010年的11.5%逐步下降到8.5%以下，成年人吸烟率由2010年的28.1%下降到25%以下，其中：成年男性吸烟率有较大幅度下降，成年女性吸烟率维持较低水平并有所下降。2.公共场所禁烟全面推行。加快创建无烟环境，室内公共场所、室内工作场所和公共交通工具全面推行禁烟，切实减少二手烟危害，力争使二手烟暴露率从2010年的72.4%逐步下降到60%以下。3.公众对烟草危害健康的认识显著提高。深化控烟教育宣传，促使吸烟和被动吸烟有害健康成为广泛共识，公众对吸烟会导致肺癌、心脏病和脑卒中以及吸二手烟会导致成人肺癌、成人心脏病和儿童肺部疾病的知晓率从2010年低于25%逐步提高到60%以上。4.烟草制品非法贸易得到有效遏制。始终保持烟草打假打私高压态势，有效控制烟草制品非法贸易量，力争把非法卷烟占国内市场的比重控制在4%以内，继续保持全球领先水平。四、我国烟草控制的主要任务结合我国经济社会发展的现实条件和未来趋势，实现烟草控制目标，必须重点抓好以下工作任务。（一）全面推行公共场所禁烟1.健全公共场所禁烟法律法规。评估我国公共场所控烟法律法规的实施成效，研究制定全国性公共场所禁烟法律规定。推动地方加快公共场所禁烟立法进程，制定出台公共场所禁烟法规。修订完善部门控烟规章和措施，加快构建多部门综合控烟政策体系。2.加大公共场所禁烟执法力度。按照“主体明确、权责清晰、监督有力、运行高效”的要求，严格执行公共场所禁烟法律法规。加强执法队伍建设，探索执法模式，提高执法水平，不断加大执法力度。鼓励民间组织、舆论媒体和社会公众积极参与，实行违规投诉举报制度和责任追究制度，加大公共场所禁烟监督检查力度。3.加快无烟环境创建步伐。全面启动无烟环境创建工程，率先创建无烟医疗卫生机构、无烟学校、无烟办公楼。不断扩大公共场所禁止吸烟覆盖范围，努力实现大型活动无烟，逐步实现室内公共场所、公共交通工具和室内工作场所全面禁止吸烟。专栏6：无烟环境创建工程1.创建无烟医疗卫生系统 发挥卫生部门示范带头作用，全面贯彻落实卫生部等四部门联合印发的《关于2011年起全国医疗卫生系统全面禁烟的决定》，巩固无烟医疗卫生系统创建成果，实现全国所有卫生行政部门和医疗卫生机构全面禁烟。2.创建无烟学校 全面贯彻落实教育部办公厅、卫生部办公厅发布的《关于进一步加强学校控烟工作的意见》，在中等职业学校和中小学及托幼机构室内及校园全面禁烟，高等学校教学区、办公区、图书馆等场所室内全面禁烟。3.创建无烟办公楼 开展“无烟机关”、“无烟企业”、“无烟单位”创建活动，推动政府机关、企事业单位和社会团体室内场所全面禁烟。4.大型活动实现无烟 将大型运动会、体育赛事、博览会（展览会）等活动办成无烟活动。（二）深入开展控烟宣传教育1.积极营造全社会参与的控烟氛围。广泛调动政府部门、民间组织和社会公众等各方力量，精心制作影像、音频、文字、图片等各类材料，宽领域、全覆盖、多形式、高强度地加强宣传教育，为推动全民控烟提供有力的舆论支撑和社会基础。2.进一步丰富控烟宣传教育的内容与形式。要充分利用电视、广播、报纸、期刊、杂志、网络等各种媒体，突出控烟主题，以警示烟草危害、转变吸烟习俗为目标，有效提高社会公众对吸烟危害健康的认识，着力培养不送烟、不敬烟、不吸烟的社会风气，引导公众减少消费需求，自觉远离烟草。3.强化控烟宣传教育的针对性和有效性。针对重点潜在吸烟人群，要组织开展“预防青少年吸烟”、“女性远离烟草”、“转变吸烟习俗”等专项宣传教育活动。发挥各领域知名公众人物的示范带动作用，提高控烟宣传教育的影响力。要强化对控烟宣传教育工作的评估、考核和奖励，保障控烟宣传教育持久深入开展。专栏7：控烟宣传教育重点工程1.预防青少年吸烟 编写揭示烟草危害、预防青少年吸烟的宣传教育读本；拍摄以青少年为主要受众的介绍烟草危害和禁止吸烟的科教电影；将控烟宣传教育纳入各级各类学校健康教育计划；将烟草危害健康、戒烟、劝阻青少年吸烟等知识纳入相关教师培训内容。2.转变吸烟习俗 充分利用各类媒体和学校、社区、街道等宣传栏，广泛播放或张贴“送烟等于送危害”等公益广告，积极营造“不送烟、不敬烟、不吸烟”的社会风气。3.开展中国烟草控制大众传播活动 在全国范围内组织开展有关控烟的大型活动和控烟宣传报道作品征集评选活动，持续开展控烟公益讲座。（三）广泛禁止烟草广告、促销和赞助1.广泛禁止烟草广告发布。禁止利用广播、电影、电视、报纸、期刊发布以及在各类等候室、影剧院、会议厅堂、体育比赛场馆等公共场所发布烟草广告。禁止变相发布烟草广告。进一步修订完善《广告法》和《烟草广告管理暂行办法》，将禁止发布烟草广告媒介和场所的范围扩大到互联网、图书、音像制品、博物馆、图书馆、文化馆等公共场所以及医院和学校的建筑控制地带、公共交通工具。2.广泛禁止烟草企业促销和赞助行为。广泛禁止烟草企业以支持慈善、公益、环保事业的名义，或者以“品牌延伸”、“品牌共享”等其它方式进行烟草促销。电影和电视剧中不得出现烟草的品牌标识和相关内容，不得出现不符合国家有关规定的吸烟镜头。禁止烟草企业采用任何虚假、误导、欺骗手段或可能对烟草制品特性、健康影响、释放物信息产生错误印象的手段推销烟草制品。禁止任何形式的烟草企业冠名赞助活动。禁止采用直接或间接的奖励手段鼓励购买烟草制品。（四）不断强化卷烟包装标识健康危害警示1.加强卷烟包装标识管理。全面评估《中华人民共和国境内卷烟包装标识的规定》的实施效果，进一步改进卷烟包装标识。制定警示作用更强的卷烟包装标识样本，严格卷烟包装标识的审批和监管。严厉查处违反卷烟包装标识规定的行为。2.完善烟草危害警示内容和形式。严格执行卷烟包装标识健康警语定期轮换使用规定。增加说明烟草危害健康具体后果的警语，并标明警告主体或依据，提高健康警语的权威性和有效性。实施《公约》“烟草制品的包装和标签”条款要求的健康危害警示。3.提高健康危害警示效果。按照“大而明确、醒目和清晰”的要求，通过扩大警语占用面积、加大警语字体、增强颜色对比度等，切实提高烟草危害警示效果。逐步实施卷烟包装印制戒烟服务热线等相关信息，积极提供戒烟咨询和帮助。（五）切实加强烟草税收、价格和收益管理1.加强烟草制品税收管理。按照“抑制烟草生产供应，保证国家财政收入”的总体要求，严格烟草税收征管，确保烟草企业依法按时足额纳税。规范地方政府行为，防止为片面追求地方高税收对烟草企业采取不适当的鼓励、支持和保护措施。2.加强烟草制品价格管理。完善烟草制品价格形成机制，利用价格杠杆实现控烟目标。严格执行国家对烟草制品调拨价、批发价的统一管理，逐步加强对烟草制品零售价的指导力度，防止烟草经营主体利用价格手段促销烟草制品和追求高额利润。3.加强烟草企业收益管理。严格控制烟草企业成本费用，加大监督检查力度，防止不合理开支。完善国有资本经营预算，坚持按第一类标准对国有烟草企业收取国有资本收益。加强对烟草企业税后利润的使用管理，防止烟草企业盲目扩大生产能力。（六）建立完善烟草制品成分管制和信息披露制度1.制订烟草制品成分管制措施。加大烟草制品检测力度，加强烟草控制科学和技术研究，借鉴国际先进经验和做法，提出检测烟草制品成分和燃烧释放物的方法、标准和程序，制订符合我国实际的烟草制品成分管制措施。2.加强烟草制品质量监督和检测检验。加强烟草实验室和烟草质检中心建设，改进检测检验方法，提升检测检验水平。全面加强烟草制品所使用烟叶、辅助材料、添加剂等的质量监控，不断扩大烟草制品成分和燃烧释放物的检测范围和检测内容。3.完善烟草制品信息披露制度。修订烟草制品国家标准，研究烟草制品成分和燃烧释放物，完善向政府主管部门和向社会公开披露信息的有关规定。加强对信息披露的监管，防止烟草企业发布虚假、误导、欺骗性信息，维护社会公众对烟草危害的知情权。专栏8：烟草制品成分和释放物信息检测和数据库建设工程1.推动烟草实验室能力建设充分利用现有烟草检验检测资源，促进国家级烟草质检中心能力提升，加强对烟草制品中有害成分检验方法的研究，提升检测技术水平。2.加强国际技术交流 跟踪烟草制品成分及释放物管制方面的经验及成果，组织实验室和有关专家，积极参与世界卫生组织烟草实验室网络（TobLabNet）和第九条、第十条工作组的工作。3.逐步建立烟草制品成分和释放物信息披露数据库 根据公约准则的建议，在技术允许的条件下，逐步披露烟草制品设计参数、组成成分和释放物方面的信息。要求烟草制品生产商和进口商向政府逐步披露有关烟草制品的特点。根据披露政策要求，不断更新和完善信息披露数据库，打造信息披露支撑平台，推动履约工作开展。（七）有效打击烟草制品非法贸易1.巩固完善联合打假打私机制。加强烟草、公安、海关、司法、工商、质检等部门协调配合和地区之间相互支持，共同打击烟草制假、售假、走私等各种违法犯罪行为。对收缴的走私烟、假烟实施销毁，防止流入市场。加强国际及港澳特区合作，有效打击跨国、跨境烟草制品非法贸易活动。2.始终保持打假高压态势。坚持把“端窝点、断源头、破网络、抓主犯”作为烟草打假的突出重点，持续加大打假工作力度，摧毁生产源头制假能力，切断制假原辅材料供应链，消除流通环节运输分销假烟网络，加大对犯罪人员抓捕追刑力度，加强对零售市场的监管，最大限度地减少烟草制品非法贸易量。3.有效提高打假打私能力和水平。积极利用现代信息技术和手段，健全情报网络，完善举报制度，拓宽案件来源。加强行政执法与刑事司法的衔接，营造良好执法环境，提高涉烟刑事案件办理质量。加强烟草专卖执法队伍建设，开展专卖法律法规、业务知识和职业道德培训，提高依法行政、文明执法的能力和水平。专栏9：打击烟草制品非法贸易工作重点1.打击生产源头制假活动坚持把打击假烟生产源头作为烟草打假的重中之重，巩固和扩大制假重灾区打假成果，密切关注制假活动新动向，严防制假转移扩散。2.打击制假原辅材料供应链 适时组织开展打击非法经营烟叶违法犯罪活动专项行动，有效切断制假窝点的烟叶来源。3.打击利用互联网等信息网络非法经营烟草专卖品 烟草、通信、公安、工商等部门密切配合，有效加强对互联网涉烟活动的监管和查处。4.打击利用物流运输非法经营烟草专卖品 烟草、交通、邮政、民航等部门密切配合，加大对铁路货运站、汽运中转站、机场、港口等运输枢纽及高速公路的监管检查力度，有效切断非法烟草专卖品运输通道。（八）积极提供戒烟服务1.健全戒烟服务体系。鼓励医院设立规范的戒烟门诊，提供临床戒烟服务。加强戒烟服务公共设施建设，建立覆盖全国的戒烟门诊协作网络，加强合作交流，推动资源共享。建立免费的戒烟热线，提供简便可行的戒烟建议和各种戒烟服务信息。2.提高戒烟服务能力。完善临床戒烟指南，编制戒烟培训教材，加强对医务人员的培训，提高戒烟服务的质量和水平，促进戒烟服务的专业化、规范化。支持开展戒烟药物和戒烟技术研究开发并推广应用。3.加强戒烟服务管理。卫生行政部门对各级各类医疗机构开展戒烟服务进行统筹规划和监督管理。逐步探索实行戒烟服务产品和服务准入管理。专栏10：提升戒烟服务能力重点专项1.编制中国临床戒烟指南 根据国内外实践和科学证据，编写和发布中国临床戒烟指南，指导临床医务工作者开展戒烟实践。2.全面开展戒烟知识培训 编写标准化戒烟培训教材，全面开展对医务人员的戒烟知识培训，提高戒烟服务质量和水平。3.建立戒烟门诊和戒烟热线协作网络 建立“覆盖广泛、资源共享、信息互通、协调互动”的戒烟门诊协作网络，制定并推广戒烟门诊操作规范，建立免费戒烟热线网络。（九）加快建设烟草监测监控信息系统1.建立烟草流行监测信息系统。借鉴国际标准和做法，建立统一、规范、权威的烟草流行监测体系，开展专项调查和研究，在居民健康调查项目中，增加烟草使用情况的调查内容。准确掌握不同性别、不同年龄、不同职业、不同地区人群吸烟率状况，充分了解烟草消费的人口特征和行为心理特征，科学预测烟草流行变化趋势、消费模式、影响因素及后果，加强烟草危害研究，为制定烟草控制政策、评估烟草控制效果提供系统全面、准确可靠的信息支撑。2.完善烟草制品生产销售监测体系。利用现代技术手段，在烟草制品包装上印制信息识别代码，实现全过程、全方位跟踪和监控。建立烟草制品生产流通预测预警和分析报告系统，准确把握烟草市场需求和供应动态，有效监测烟草制品生产、销售行为。 专栏11：烟草流行监测专项实施计划1.建立国家及省级烟草流行监测体系 争取2013年底，初步建立国家和省、自治区、直辖市两级烟草流行监测体系。2.组织烟草流行监测专业培训 全面组织对监测体系人员的专业培训。3.开展烟草流行情况调查 在全国各省、自治区、直辖市抽取样本，全面开展烟草流行专项调查。4.开发和应用监测结果 分析整理监测结果，将监测结果广泛应用于学术研究、舆论宣传、社会监督和政策评价，向决策部门提交控烟工作进展报告，并向社会公众广泛传播。五、保障措施本规划是我国烟草控制工作的行动纲领。要采取切实有力的保障措施，探索体制机制创新，确保完成规划提出的各项任务，实现规划目标。（一）加强组织领导和统筹协调1.加强履约机制建设。要充分发挥履约工作部际协调领导小组的作用，加强与相关部门的协调配合。要针对我国烟草控制工作的新形势、新挑战、新任务，进一步完善《烟草控制框架公约》履约协调机制。要加强履约成员单位队伍建设，培养、充实专门人才，保证控烟工作的持续性和稳定性。2.进一步强化控烟职责。要充分认识加强烟草控制工作的重要性、紧迫性和艰巨性，切实增强责任感和使命感，将烟草控制摆上重要议事日程，纳入部门重点工作。要加强对本规划实施工作的组织领导，细化工作方案，明确实施步骤，推进控烟工作。同时要积极引导新闻媒体、社会组织和广大公众参与烟草控制，创造良好控烟环境。（二）加大控烟工作的投入力度1.建立烟草控制资金投入保障机制。要加大财政资金投入力度，支持烟草控制工作，确保政府在烟草控制工作中的主导地位。要鼓励社会资金支持控烟工作，开辟多渠道资金来源，建立多元化的烟草控制投入机制。2.保障重点任务和基础性工作的开展。要提高烟草控制资金的使用效益，严格执行财经制度，重点支持无烟环境创建、控烟宣传教育、打击烟草制品非法贸易、提升戒烟服务能力、烟草制品成分管制和信息披露等重点专项工程。要加强烟草控制基础性工作的投入，重点加强烟草流行监测信息系统建设、人才队伍建设和烟草控制政策效果评估等工作。（三）进一步加强烟草行业管理工作1.加强卷烟和烟叶生产总量控制。要合理确定烟叶和卷烟生产计划指标，严格按照计划组织烟叶收购和卷烟生产，严肃查处违反计划管理的生产经营行为。2.严格实施烟草专卖和许可证制度。从事烟草专卖品生产、销售、进出口业务必须依法取得许可证，运输烟草专卖品必须依法取得准运证。要加强对卷烟销售市场的监督检查，坚决取缔无证经营。3.加大烟草产业结构调整力度。要继续推进烟草行业改革，压缩烟草企业和卷烟品牌数量，控制新增投资和生产能力。鼓励烟叶产区发展烟叶替代作物，压缩烟叶种植区域，努力为转产烟农提供切实可行的支持和帮助。要努力降低地方财政对烟草产业的依赖度，严格限制各种鼓励烟草发展的扶持政策，促进烟草产业转型发展。（四）加强控烟工作交流与合作1.积极参与烟草控制国际事务。积极参加《公约》缔约方会议和相关国际会议，更加有效地参与烟草控制政策、规则、标准的研究和制定。加强全球性、区域性烟草控制合作。2.加强国内烟草控制协作交流。促进政府部门、科研教育、医疗卫生、新闻媒体、社会组织等机构间的合作与交流，广泛听取社会各界的意见和建议，加强与港澳特区在烟草控制方面的合作与交流，不断总结烟草控制经验，持续改进烟草控制措施，全面推进烟草控制工作。六、规划实施本规划由工业和信息化部、卫生部、外交部、财政部、海关总署、工商总局、质检总局、烟草局会同有关部门负责实施。各相关部门要认真做好规划宣传贯彻工作，加强政策协调和信息沟通，及时解决规划实施过程中遇到的问题，确保各项任务和措施落到实处。各地相关部门要精心组织，分解目标任务，落实相关配套措施，积极推进本地区烟草控制工作。新闻媒体要发挥舆论导向和监督作用，积极营造良好氛围，引导公众参与烟草控制活动。相关研究机构要充分发挥烟草控制监测网络的作用，加强信息搜集和分析，协同推进规划的贯彻

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，死亡率居男性肿瘤的首位[1]，来自WHO国际癌症研究署（IARC）的数据显示，2008年中国肺癌新发病人数约为520,000，同年肺癌死亡人数约为450,000[2]。非小细胞肺癌约占肺癌总数的85％，根据IASLC发布的第7版TNM分期，早期（I期和II期）非小细胞肺癌约占非小细胞肺癌患者总数的54％，5年生存率也从IA期的73％到IIB期的36％不等[3]，不同的分期对应不同的治疗策略。本文就近年特别是近两年早期非小细胞肺癌的诊治进展作一综述。一、 肺癌的筛查和早期检测尽管近年肺癌的治疗已取得很大进展，但是许多患者就诊时已是晚期，预后较差，如何提高早诊率是肿瘤学术界长期致力解决的问题。早诊的策略主要包括以下几类：提高公众对早期肺癌症状的认识，用包括X射线和CT在内的影像学检查手段筛查，检测血液中的生物标志物，检测肺分泌物和呼气，以及对高危人群进行气管镜检查。2011年NLST研究公布了振奋人心的结果，低剂量CT筛查由此得到了广泛的认可。1. CT扫描1.1 北美肺癌筛查试验（NLST）NLST在2011年率先报道了低剂量CT筛查肺癌的死亡率结果，是第一个肺癌筛查结果阳性的随机对照研究[4]。它比较了低剂量CT与胸部X线摄影对于高危患者肺癌相关死亡的影响，在随访7年后，低剂量CT降低了20％肺癌相关死亡和6.7%任何原因引起的死亡。低剂量CT检测到的肺癌患者中50％为I期，而胸片组I期只占31％，由此可以看出低剂量CT敏感性更高，更容易检出早期和直径较小的肺癌，而早期患者有更好的预后，筛查出更多早期患者对于降低肺癌死亡率至关重要。基于一项含NLST的荟萃分析结果，ACCP和ASCO发布了指南，推荐高危患者进行低剂量CT筛查[5]。1.2 欧洲的低剂量CT肺癌筛查试验其他几乎所有正在进行的低剂量CT肺癌筛查随机对照研究的发起地都在欧洲，它们在入组患者、CT剂量、扫描次数和后续治疗方法等方面存在差异。NELSON、DLST、DANTE和ITALUNG研究是正在进行的几个大型研究，未来可提供结论性成果[6],[7],[8],[9]。1.3 日本社区低剂量CT筛查项目日本的流行病学研究能从另一个角度为我们提供一些证据。日立市年龄在50－79岁间的居民中有36％接受过低剂量CT筛查，4－8年后该地区的肺癌相关死亡率显著下降24％[10]。值得关注的是，受试者中超过半数从未吸烟，女性大部分不吸烟却仍有显著获益。世界上有1/4肺癌和吸烟不相关[11]，且随着禁烟运动的进行，与吸烟不相关的肺癌比例有提高的趋势。是否需要将不吸烟人群纳入低剂量CT筛查研究，是未来研究设计需要考虑的一个 方面。1.4 低剂量CT筛查的讨论尽管NLST取得了鼓舞人心的结果，是一个里程碑式的研究，但是在大规模应用之前，仍有很多关于获益和风险的问题需要解决，目前学术界的讨论主要集中在以下几个方面：1）不同的研究入组的受试者筛选条件存在差异；2）低剂量CT的技术标准存在差异；3）筛查次数和间歇时间不同；4）以体积或是直径评价检测到的结节，后续对结节的处理和随访；5）气管镜和PET-CT在结节后续检查中的作用；6）过度诊断；7）社会心理学问题和筛查的可获得性；8）戒烟的作用；9）卫生经济学问题。Ferketich AK等[12]进行了戒烟项目联合CT筛查的预试验，证明是可行的，并且在CT筛查前开始戒烟更容易成功。笔者认为如果在国内应用，首要解决的问题是可疑结节的后续处理问题，规范的诊治才能保证获益；其次是整合戒烟项目，将预防和早诊结合。如果在前述的问题上取得更多共识，低剂量CT筛查的获益会更大。2. 生物标志物研究NLST研究的CT筛查组假阳性率高达94%，很多患者接受了不必要的检查。生物标志物检测能够帮助从CT筛查异常的人群中检出需要进行有创检查的患者，并且更好的对高危人群进行分层。既往已有很多研究采用各种生物标志物进行肺癌早诊断，包括DNA、启动子高甲基化、微卫星不稳定性、杂合性缺失、异倍体、肿瘤相关抗体和抗原、蛋白质、信使RNA、miRNA以及呼气有机物等；标本来源包括气管活检、支气管肺泡灌洗液、痰、颊/鼻拭子、血和呼气[13]。但这些研究尚没有足够证据指导临床。呼气诊断是无创的方法，通过呼气早诊肺癌有一定价值。Ehmann R[14]等用嗅探犬闻肺癌、COPD和正常患者的呼气来鉴别，敏感性和特异性达71%和93%。此外，质谱“电子鼻”[15]、金纳米颗粒感受器[16]、色度感受器[17]和其他感受器[18]更标准化且易于推广应用。尽管上述研究都没有取得突破性的进展，但不可否认的是，肺癌生物标志物筛查是未来发展的一个趋势，在一定程度上能解决CT筛查过度诊断问题，降低有创检查率从而提高依从性和降低费用，可以补充甚至在更远的未来可能替代低剂量CT筛查。二、 早期非小细胞肺癌的诊断和分期1. IASLC/ATS/ERS腺癌新分类法IASLC/ATS/ERS腺癌新分类法和NLST研究被公认为2011年肺癌领域最重要的两大进展。随着治疗发展尤其是有组织学选择性药物的出现，过去由病理学家撰写的腺癌分类法已不再适应临床需要，亟需能够指导治疗和预测预后的新分类法出现，因此IASLC/ATS/ERS组织了肺癌多学科小组联合发布了新的腺癌分类法。最重要的变化是取消了细支气管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌这两个术语[19]。针对手术切除标本，引入了原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）这两个概念，分别表示单纯以鳞屑样方式生长的和以鳞屑样生长为主的≤5mm的单发小腺癌，术后DFS分别为100%和接近100%，通常是非粘液型的，少数情况下为粘液型。浸润性腺癌实行全面的组织学分型，根据主要生长方式分为鳞屑样、腺泡样、乳头状、微乳头状和实性。浸润性腺癌变异性包括浸润性粘液型腺癌、胶样型、胎儿型和肠型腺癌。针对小的活检和细胞学检查，建议只要有可能，就应该将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，包括鳞癌和腺癌。NSCLC-NOS应尽量少用，并建议其仅用于通过形态学和/或特殊染色无法做出更明确的诊断时。Yoshizawa A[20]等对514例I期肺腺癌患者的回顾性分析发现，新分类与预后显著相关，AIS和MIA的5年DFS为100％，非粘液型鳞屑样、乳头状和腺泡样为主的腺癌5年DFS分别为90％、83％和84％，浸润性粘液型腺癌、胶样型、实性和微乳头状的5年DFS分别为75％、71％、70％和67％，侵袭性的腺癌成分大小与预后相关。其他研究也得到了相似的结论[21],[22]。提示新分类不仅对于患者个体化治疗有益，还可以用于研究以更好的筛选合适的研究对象。同是I期腺癌患者预后不同，预后较差的侵润性粘液型腺癌、胶样型、实性和微乳头状的这部分患者就更倾向于从辅助化疗中获益，Warth A等[22]的研究就部分证实了这一点，其中实性腺癌获益最大。AIS和MIA由于预后很好，在选择术式时就可以优先考虑亚肺叶切除术。Yoshizawa A等[20]还分析了总体肿瘤大小和调整了鳞屑状成分后的侵袭性肿瘤大小与预后的关系，结论是都相关，但是后者相关性更强。因此，未来T分期是否应将以上病理因素纳入考虑值得商榷，还需要更多研究提供依据。2. 确诊NSCLC的方法2.1 确诊肺癌和T分期方法CT扫描是检测肺癌最普遍的方法，螺旋CT增强扫描是确定T分期的最佳选择，不仅能估测占位大小，还能评价其与周围组织的关系。痰脱落细胞学检查是无创的检查方法，但敏感性差异很大，对既往研究的合并分析得出的敏感性只有66％[23]，且依赖于标本的取样和保存条件，常用于可疑大的中心型肺癌或有咯血症状的患者。纤维支气管镜是中央型肺癌最主要的确诊方法，敏感性达88％；周围型肺癌取材较困难，诊断阳性率很低[23]。除了以上这些传统的检查手段外，近年有些新的检查手段作为补充，提高了早期非小细胞肺癌的诊断率。近年，国内PET-CT在肿瘤患者诊断方面的应用也迅速增多，全身PET-CT扫描可辅助判断肿块是否恶性，区域淋巴结转移情况，以及是否存在远处转移，在肿瘤诊断方面具有重要的应用价值。早期的一项荟萃分析结果显示，PET检测肺部结节和大肿块的敏感性为97％，特异性为83.3％[24]。近期ACOSOG Z4031研究发现，临床I期NSCLC患者用PET检测的敏感性和特异性分别为82%和31%，因该研究人群为I期患者，且分布范围广，提示可能在临床中PET-CT应用于早期肺癌诊断的情况并不理想[25]。该研究的假阳性病例中69%为肉芽肿；假阴性病例中腺癌占64%，鳞癌占12%。气管镜自荧光支气管镜（AFB）与白光支气管镜（WLB）联合诊断对于计划行手术治疗的中央型NSCLC患者有一定价值，它能更敏感的检出上皮内瘤变、微小浸润癌和浸润癌。荟萃分析结果显示，AFB联合WLB相比单纯WLB将上皮内瘤变检测的敏感性从42.54％显著提高到84.63％，也很有限的提高了浸润癌检测的敏感性，对于浸润癌的检测目前推荐只需单用更为经济简便的WLB；同时AFB的特异性较差，只有65％，很大程度上限制了它的应用[26]。在AFB基础上进行的一些技术改良提高了它的特异性，未来有希望让AFB更广泛的应用于肺癌检测。外周型肺癌常用的诊断手段是CT引导下的胸腔穿刺活检，敏感性高达90％[27]，而假阴性率也达20－30％[28]，少量气胸发生率约25％，需要插管的严重气胸发生率5％[29]，限制了它的应用。电磁导航支气管镜（ENB）集仿真支气管镜与可曲支气管镜的优点于一身，适用于传统支气管镜或穿刺无法确诊的外周型肺癌诊断，近年的文献报道它的诊断率在59％到87.5％之间[30],[31]，操作者受到的培训、使用ENB的经验和病例的选择等都会影响到诊断率，支气管征的出现与诊断率提高呈正相关[32]。唯一的一项随机对照研究表明，单用ENB、单用EBUS-RP和二者联用的诊断率分别为59%,69%和88%(p=0.02)[30]。相比TTNA而言，ENB最大的优势在于它的安全性，由于不穿透胸膜，气胸的发生率低于TTNA，约在0－10％之间[33]。由于ENB相对而言不是一种容易掌握的技术，在美国目前也只在大医院才有应用。2.2 N分期方法通过增强CT能准确发现增大的淋巴结，但在临床应用于N分期方面仍有局限性，因为CT不能显示的小的淋巴结可能为恶性，大的淋巴结也可能是良性的。PET/CT、EBUS-TBNA、EUS-FNA和纵隔镜在检测淋巴结转移尤其纵隔淋巴结转移上都有各自独特的应用价值。PET/CT的重要应用是判断淋巴结转移情况和远处转移。荟萃分析结果显示，它在N和M分期上的敏感性和特异性显著高于增强CT，纵隔N分期的敏感性和特异性分别为0.72和0.91[34]。Bille A等[35]的回顾性研究显示，PET-CT检测腺癌淋巴结转移的敏感性较低，只有53.8%；鳞癌淋巴结转移的敏感性能达到81.8%，提示腺癌的N分期中可能存在较多假阴性结果，这与不同组织学类型的糖代谢率存在差异有关。PET-CT检测T1,2期纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性为80%和90%，显著高于CT（p=0.023和0.07）,但临床分期T1,2N0的患者用PET-CT纵隔分期的阴性预测值仅为82％[36]。PET-CT的这种低敏感性可能与它对微小病灶和低代谢病灶的检测能力较弱有关。由于敏感性差，PET-CT的阴性结果不能作为最终定论，需要纵隔镜证实。近年支气管内超声引导针吸活检术（EBUS-TBNA）的应用逐渐增多，通过EBUS可见的淋巴结包括纵隔淋巴结2R/2L、4R/4L、7组和肺门的10、11甚至12组，可获取的纵隔内淋巴结站和经颈部纵隔镜一致。荟萃分析结果表明，EBUS-TBNA的敏感性和特异性为93%和100%，CT或PET提示纵隔淋巴结阳性的这部分患者用EBUS-TBNA的敏感性显著高于未经选择的患者（94% vs. 76%），提示EBUS-TBNA应用于经CT或PET选择的患者中更有效[37]。近期的研究中敏感性更是提高到了95%~100%，特异性100%，这可能和医师技术越来越熟练有关[38],[39]。食道超声内镜引导下细针抽吸活检（EUS-FNA）的独特之处在于能够看到4L 、7、8和9组淋巴结，这恰好弥补了EBUS-TBNA和纵隔镜的部分不足，而4R组淋巴结是EUS-FNA的一个盲点。荟萃分析结果显示，EUS-FNA检测纵隔淋巴结的敏感性和特异性分别为83%和97%，检测CT提示增大的纵隔淋巴结的敏感性和特异性分别为90%和97%，若CT未提示有异常的纵隔淋巴结，则敏感性只有58%，提示EUS-FNA同样更适用于CT提示异常的纵隔淋巴结活检[40]。EBUS-TBNA和EUS-FNA都是微创检查方法，安全性和耐受性好，并发症发生率低。有研究尝试将EBUS和EUS通过单个超声气管镜联用，联用的敏感性可达到96%，阴性预测值为95%，联用比单项检查的敏感性更高，提示将来可能替代有创检查[41]。目前纵隔镜仍是评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。影像学检查怀疑纵隔淋巴结转移的患者，可采用内镜引导下活检作为最初的有创检查方法，但是EBUS-TBNA或EUS-FNA检查阴性的这部分患者仍需手术检查。 一项小型前瞻性研究比较了EBUS-FNA和纵隔镜检查结果，发现EBUS-FNA倾向于得出更低的纵隔分期，另一项研究发现EBUS-TBNA的阴性预测值为72%，有28%的纵隔淋巴结阳性患者未被检出，因此建议EBUS-TBNA阴性的患者再行纵隔镜检查[42],[43]。此外，影像学检查纵隔淋巴结未见异常的患者，如临床分期I-II期的患者，用EBUS-TBNA或EUS-FNA的敏感性较低，因此也推荐首选纵隔镜[44]。电视辅助纵隔镜（VM）的敏感性和特异性据报道达95%和100%，比传统纵隔镜的敏感性略高（92.2%），阴性预测值(98.6%)也高于传统纵隔镜(95.7%)，但差异均无统计学意义[45]。电视辅助胸腔镜手术(VATS)可以准确的进行肺癌诊断和分期，对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术（TTNA）等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除，即可以明确诊断。2.3 M分期荟萃分析结果显示PET/CT检测远处转移的敏感性和特异性分别为0.77和0.95，骨转移的敏感性和特异性分别为0.91和0.98，而脑转移的敏感性低于0.3。这是PET/CT在NSCLC检测中最重要的应用价值所在。在PET-CT出现之前，需要联合多种检查手段检查远处转移，尽管如此仍有可以逃过检查的部位，部分检测手段的敏感性和特异性不够理想。由荟萃分析的数据可知，行PET-CT检查的患者可以避免骨转移，但是由于脑转移的敏感性太低，头颅MRI检查不可省略。3. 早期非小细胞肺癌的治疗3.1 手术治疗3.1.1 肺叶切除术早在1995年，LCSG发表了一篇前瞻对照研究，证明了在IA期肺癌中肺叶切除术的生存优势，奠定了早期肺癌肺叶切除术的标准地位[46]。2013版非小细胞肺癌NCCN指南和我国卫生部医政司颁发的原发性肺癌诊疗规范都推荐身体状况允许的患者首选解剖性肺切除术[47],[48]，其中早期肺癌标准术式是肺叶切除术。3.1.2 VATS肺叶切除术：VATS肺叶切除术正在逐步取代传统开胸手术，成为早期肺癌的重要手术方式。一项纳入21项研究的荟萃分析比较了早期NSCLC患者接受VATS或开胸肺叶切除术，结果显示二者在并发症（术后漏气、心律不齐、肺炎）、死亡率和局部复发率上都没有差异，但VATS降低了全身复发率，并改善了5年生存率[49]。另一项纳入1,362例I期患者的荟萃分析也对VATS和开胸肺叶切除术进行比较，结果与前述研究相似[50]。此外，还有一些对数据库的回顾性分析也证实了VATS肺叶切除术的安全有效。Paul S等对NIS数据库68,350例患者的回顾性分析显示，VATS肺叶切除术的并发症发生率和住院天数都显著低于开胸肺叶切除术[51]。Ceppa D等对STS数据库12,970例患者的回顾性分析显示，VATS肺叶切除术将肺部并发症的发生率从21.7%显著降低至17.8%， FEV1<60%的患者获益更加明显，提示VATS肺叶切除术可以作为肺功能较差的这部分患者的选择[52]。VATS肺叶切除术在安全性上已显示出了无可争议的优势，目前只是缺乏随机对照研究证明其在预后上的优越性。既往的研究结果不可避免的存在偏倚，通常VATS手术倾向于选择分期更早的患者，这就部分解释了VATS组的预后优势。当然，胸外科医师VATS技术的不断提高也为患者带来获益，因此随机对照研究的结果仍值得期待。在临床实践中宜根据实际情况包括术者经验、疾病分期和患者耐受性等选择不同术式。3.1.3 亚肺叶切除术：亚肺叶切除术主要包括解剖性肺段切除术和楔形切除术，亚肺叶切除术被认为会增加局部复发率，但是近年研究发现，经过严格选择的部分患者应用亚肺叶切除术同样安全有效。确定亚肺叶切除术的适应症对于手术成功至关重要，目前临床上主要应用于IA期、心肺功能差或有不适合肺叶切除术的合并症，或特殊组织学类型（BAC和GGO）的NSCLC患者。3.1.3.1 肿瘤大小近年影像技术的发展导致更小的肿瘤被早期发现，有胸外科医师开始质疑是否所有的早期肺癌都必须采用标准的肺叶切除术，亚肺叶切除术是否可用于部分患者。第7版TNM分期根据预后差异将肿瘤最大径2cm作为T1a和T1b的分界，多项研究也已经证实亚肺叶切除术用于2cm以上和以下的肿瘤产生不同的预后。2005年Okada等发表了一项对1,272例患者的回顾性研究，肺段切除术和肺叶切除术在≤2cm 的肿瘤中5年DFS没有显著差异，分别为84.6％和87.4％[53]。近期Nomori等回顾性分析了179例≤2cm和2~3cm之间的周围型T1N0M0肿瘤肺段切除术后的5年生存率，分别为94%和81%(p=0.006)，整体5年生存率91％与既往报道的肺叶切除术相似[54]。现在一项针对≤2cm NSCLC的亚肺叶切除术对比肺叶切除术的III期随机对照研究（CALGB 140503）正在进行中。3.1.3.2 年龄和合并症最初亚肺叶切除术就用于心肺功能差或高龄的早期患者。III期研究ACOSOG Z4032表明，中位FEV1％和DLCO％分别为50%和46%的患者中，亚肺叶切除术30天和90天的死亡率分别为1.4%和2.7%[55]。有多项研究证实，心肺功能差的高危患者接受亚肺叶切除术安全有效，与标准的肺叶切除术相比，远期复发率、DFS和OS没有显著差异，围手术期的死亡率相似[56],[57]。高龄患者手术的并发症发生率和死亡率都会上升，部分患者不适合肺叶切除术。一项对SEER数据库14,555例患者的回顾性分析发现，其中75岁以上老年患者接受肺叶切除术或亚肺叶切除术的生存没有显著差异[58]。Smith CB等的回顾性研究结果显示IA期NSCLC肺叶切除与解剖性肺段切除的生存率和复发率相当，但肺叶切除术在≤70岁的人群中存在生存优势[59]。3.1.3.3 特殊病理类型BAC和毛玻璃样结节（GGO）是两个特殊的群体，这两部分患者行亚肺叶切除术的大部分研究都来自日本。尽管在腺癌的新分类里，BAC已经不再使用，但是既往的研究还是为我们提供了重要的参考价值。在小于2cm的肺癌中，BAC占比例较高。研究发现，行亚肺叶切除术的BAC患者DFS率可达到100％[60],[61]。CT发现的小的毛玻璃样结节是原位癌或早期NSCLC的可能性大，因此这部分患者行亚肺叶切除术可能获益更大。Sugi K等对IA期GGO行VATS手术的研究显示，<1.5cm的GGO大于75%外周型肺癌行胸腔镜楔切的5年DFS率可达到100%，在1.5-2cm之间的GGO为主的中央型肺癌行解剖性肺段切除联合纵隔淋巴结活检的5年DFS率为90.5%，其余肿瘤较大或GGO成分的肺癌行肺叶切除术的5年DFS率为94.5%，各组间没有显著差异，这提示我们为了取得良好的预后，在取舍术式时必须依据肿瘤大小、GGO成分以及是否留有足够的切缘[62]。近期Nakao M等一项长达10年的研究发现，26例T1N0M0的小于2cm的外周型GGO患者行亚肺叶切除术后，尽管最初5年的复发率为0，但是5年后有4例患者腺癌复发[63]。这也为我们提出了一个新的问题，以5年作为终点指标是否合适，对于预后较好的肺癌是否有必要延长观察期。3.1.3.4 VATS亚肺叶切除术Howington JA的一项纳入2051例患者的回顾性研究结果显示，VATS楔形切除术比开胸楔形切除术更为安全经济[64]。Schuchert MJ分别对104例和121例早期肺癌患者行VATS肺段切除术和开胸肺段切除术，VATS组的并发症发生率更低，但是预后和开胸组没有差异[65]。亚肺叶切除术很重要的应用价值就是减少创伤，降低并发症发生率， 因此在胸腔镜辅助下行亚肺叶切除术能更好的发挥它的应用价值，VATS亚肺叶切除术是目前的主流术式。3.1.3.5 其他术式Soukiasian HJ等对IA和IB期的患者进行保留舌段的左肺上叶VATS三肺段切除术，与VATS肺叶切除术相比，并发症与死亡率相当，生存也没有显著性差异[66]。尽管是回顾性研究，但也为IB期患者应用肺段切除术提供了基础。此外，新技术的应用也扩大了亚肺叶切除术患者人群，一项腔内VATS-US应用于肺实质内肿瘤定位的前瞻性研究结果显示，VATS-US的敏感性和阳性预测值分别为93%和100％，使43%患者继续保留楔形切除术，避免转为开胸手术或肺叶切除术[67]。4. 辅助化疗4.1 辅助化疗的适用人群2008年发表的LACE荟萃分析首次证实了辅助化疗能使I-III期NSCLC患者取得5%的5年生存率获益，从而确立了辅助化疗的地位[68]。从IALT、JBR10、ANITA研究和LACE荟萃分析的结果中可知，II-III期的患者明确显著获益，IA期的患者不能获益，而IB期的患者可能获益[Pignon JP,JCO 2008][69],[70],[71]。NCCN指南建议IB期患者中的部分高危患者接受辅助化疗，证据级别为2B类，这部分患者包括：肿瘤分化较差（包括神经内分泌瘤但排除分化良好的神经内分泌瘤）、侵犯脉管、楔形切除、肿瘤>4cm、脏层胸膜受累和Nx[72]。这些因素单独不作为指征，在选择辅助化疗时应予以考虑。CALGB 9633是一项只纳入IB期(T2N0)患者的研究，最初发表的34个月随访结果认为辅助化疗可以显著改善生存[73]，但是随访时间延长后，生存获益变得不显著，只有部分肿瘤>7cm的患者有显著的生存获益[74]。越来越多研究对I期患者术后复发的高危因素进行分析，但是尚未应用于辅助化疗研究，在没有足够证据指导临床的情况下，医师只能参考既往研究的结果，在权衡利弊的情况下合理的选择可能获益的患者。年龄是患者接受辅助化疗的一个重要影响因素，70岁及以上接受肺叶切除术的老年患者接受辅助化疗的机会显著少于年轻患者[75]。加拿大的回顾性分析发现，部分地区70岁及以上老年患者的4年生存率显著提高，这可能和辅助化疗应用增加相关，但是80岁及以上的患者不能从辅助化疗中获益[76]。老年患者接受辅助化疗的比例低有多种影响因素，包括并发症、患者意愿和化疗耐受性差等，但是仍有部分可以真正从辅助化疗中获益的老年患者未得到充分的治疗，随着未来研究的深入以及耐受性好的化疗方案的应用，更多的老年患者能从辅助化疗中获益。组织学类型可能是辅助化疗的一个预测因子。ANITA研究的亚组分析发现，辅助化疗能明显改善腺癌亚组的生存，辅助化疗使腺癌亚组的5年生存率提高了13.9%，非腺癌亚组只提高5.8%，观察组的腺癌亚组预后较差，而研究采用的长春瑞滨联合顺铂的方案没有组织学选择性，因此提示腺癌可能对化疗更敏感[77]。4.2 辅助化疗方案与晚期NSCLC化疗一线方案相似，目前常用的辅助化疗方案为含铂双药方案。顺铂联合长春瑞滨的方案在既往的研究中应用最为广泛，有充分的证据，其他可选择方案还包括顺铂联合紫杉醇、依托泊苷、吉西他滨或多西他赛的双药方案。在日本，UFT作为辅助化疗的方案应用较广泛，近期一项III期辅助化疗研究证实吉西他滨组OS并不显著优于UFT组[78]。但是，三代化疗药物辅助化疗的依从性和毒性不够理想，在一定程度上折损了它们的生存获益。近年一些有病理选择性的低毒性药物也在进行辅助化疗研究，这为不能耐受常规化疗的以及老年患者提供了新的选择，而且还有可能进一步改善预后。TREAT研究是培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂的早期NSCLC辅助化疗II期随机对照研究，研究结果发现培美曲塞组的可行性显著优于长春瑞滨组，毒性也更小，目前还在等待疗效结果[79]。E1505研究是贝伐单抗联合化疗对比单纯化疗的辅助化疗研究，安全性数据已经公布，严重的粒细胞减少、高血压和蛋白尿等不良反应均显著增多，但在总生存结果未公布之前，对贝伐单抗辅助化疗的应用价值应谨慎评估[80]。TKI的辅助化疗一直是研究的热点，但目前还没有结论性成果，我们只能从已完成的和正在进行的研究中寻找部分提示。BR.19是吉非替尼对照安慰剂的早期NSCLC辅助治疗III期研究，该研究不针对EGFR突变患者，尽管安全性好，但对比安慰剂没有生存优势，因此明确了吉非替尼不应用于未经选择患者的辅助治疗[81]。RADIANT研究是厄洛替尼对照安慰剂的辅助治疗III期研究，针对EGFR突变患者，目前研究正在进行中[82]。5. 非手术治疗方式5.1 射频消融射频消融（RFA）最初用于肝癌治疗，取得了可喜的成果，经过动物实验和早期的探索性研究后，RFA开始正式用于早期肺癌根治和转移灶的姑息治疗。RFA的适应症实际上与手术相近，由于创伤小，并发症发生率低，对于不能耐受手术的早期患者尤其有很好的应用价值，因此将它与亚肺叶切除术对比更合理，另一种与之适应症相似的治疗方式是立体定向放疗，随后我们会作一简述。而RFA还有一项手术和放疗都不具备的特点是，它可以重复进行，在临床上有它独特的价值。一项2008年发表的荟萃分析总结了17项RFA治疗早期和转移性肺癌的研究，完全坏死率是90％[83]。Ambrogi MC等的一项前瞻性研究发现，57例行RFA治疗的不适合手术的I期NSCLC患者总生存为33.4月，肿瘤特异性生存为41.4月， 1年、3年和5年肿瘤特异性生存率分别为89%、59％和40％，平均局部复发间隔时间为25.9月，死亡率为0，严重的并发症4例都是气胸[84]。射频消融的安全性已经被许多研究证实，预后的数据少数来自前瞻性研究，多数研究是回顾性的，目前尚未有随机对照研究发表，由于目前研究中大部分患者由于心肺功能差不能手术，因此预后必然要比手术的研究差。选择合适的患者是减少局部复发的关键。最重要的指征是肿瘤大小，通常认为3cm以下的肿瘤行RFA大部分都可以达到完全坏死，在3－5cm之间的肿瘤完全坏死率下降一半，更大的肿瘤成功率较低[85]。目前大部分研究已将RFA治疗早期NSCLC限制在3cm以下，更大的肿瘤应用RFA需谨慎。术前完善的影像学检查和辅助化疗也许能改善生存。5.2 立体定向放疗立体定向放疗早在十余年前就开始应用于早期非小细胞肺癌，由于在早期肿瘤中较高的局部控制率和较低毒性，近年受到更多的重视，尽管还未有与手术对比的前瞻对照研究，但一些前瞻性和回顾性的研究已提供了SBRT应用于早期肺癌的证据。Lagerwaard FJ等发表的一项回顾性研究结果显示，可手术的I期患者接受SABR的总生存为61.5月，1年和3年生存率分别为94.7％和84.7％，且安全性优于手术[86]。Verstegen NE等进行了一项I-II期NSCLC立体定向放疗对比VATS肺叶切除术的倾向性匹配分析，结果显示立体定向放疗的1年和3年局部控制率有显著优势，远处转移和总生存与手术无显著差异，而治疗相关毒性显著低于手术[87]。这是第一项对比SABR和VATS手术的研究，它肯定了SABR在早期NSCLC治疗中的地位。手术也有立体定向放疗不具备的优势，即更准确的淋巴结分期和病理结果，用以指导辅助化疗，以及识别出非恶性肿瘤或特殊病理类型的患者。 而目前的回顾性分析中，部分立体定向放疗的患者不适合手术，因为体力状况差或高龄，这部分患者自身预后也较差，因此回顾性分析存在偏倚。立体定向放疗对照手术的前瞻性研究已经开始，未来有待研究结果指导立体定向放疗在早期肺癌中的应用。6. 早期NSCLC的预后因子TNM分期是临床判断预后的主要因素，其他预后因子研究目前主要集中于几个方面，包括手术、肿瘤自身、脉管侵犯和生物标志物。I期尤其IA期的患者因为不常规进行辅助化疗，所以对预后因子的研究能够筛选出一部分高危患者，为这部分患者的辅助化疗提供证据。下面对近年的预后因子研究做一总结：6.1 手术的影响部分患者可能由于检测的淋巴结数较少而错过了转移性的淋巴结，目前对于最佳应该检查多少组淋巴结来确定为pN0没有明确的共识，AJCC第7版分期系统建议至少检查6个淋巴结。SEER数据库的一项回顾性分析发现，检查8组或8组以上的淋巴结并且纵隔淋巴结能够加查的话可以显著改善OS和肺癌特异性生存[88]，也有学者认为最低检查数应该为10[89]，还有研究认为检查数越多生存越长，并且检查的淋巴结中阳性淋巴结比例越低预后越好[90]。几乎可以肯定的是，淋巴结数量过少可能会导致部分患者被人为降期，从而影像预后。病理淋巴结分期是可手术的早期NSCLC预后的关键因素，纵隔淋巴结转移通常预示预后差，但部分早期NSCLC手术并不包括纵隔淋巴结（MLN）检查。SEER数据库回顾性分析发现，62% N0或N1的患者未进行MLN检查，所有原因引起的5年死亡率(46.9% v 51.7%, p<.001)和肺癌引起的特异性死亡(31.5% v 36%, p<.001)在未接受MLN检查的患者显著增高；在调整了潜在的混杂因素后，MLN检查降低了6%所有原因引起的死亡率，同时也降低了10%的肺癌特异性死亡率[91]。有研究认为，纵隔淋巴结切除的数量不超过15个与IA期NSCLC的OS、复发率和局部复发率均显著相关[92]。是否要对早期肺癌行纵隔淋巴结切除需要综合评价，在获得更高级别的证据之前，这些回顾性研究的结论应谨慎考虑。6.2 肿瘤自身的影响非小细胞肺癌的位置是否影响预后存在争议，一项对978例患者的回顾性分析认为，位于左肺下叶且伴淋巴结转移的NSCLC与预后相关性很显著，左肺下叶伴淋巴结转移和非左肺下叶伴淋巴结转移的患者5年生存率分别为32.7%和57.7% (p=0.01)[93]。脉管侵犯是目前比较明确的一项预后因子，大部分研究结果都认为脉管侵犯是早期和局部晚期NSCLC复发的一项高危因素[94],[95],[96]，其中淋巴管侵犯比血管侵犯少见但是预后更差[Arame A]，有一项来自日本的研究认为脉管侵犯是腺癌复发的影响因子，但对非腺癌没有影响[97]。结合前述的ANITA研究亚组分析结果，即腺癌更容易从辅助化疗中获益，是否辅助化疗决策应纳入组织学类型作为依据，需要更多研究来证实。肿瘤分化也是影响预后的因素，低分化肿瘤与IA期NSCLC预后差显著相关。6.3 合并症的影响合并代谢综合征的肿瘤患者在临床常见，它是否对NSCLC的预后有影响尚无结论。对来自SEER数据库的11,190例早期NSCLC患者的回顾性分析发现，糖尿病和高血压对生存有不良影响，血脂异常对预后有保护作用，未来需要更多研究支持这些结论[98]。6.4 生物标志物早期肺癌的生物标志物预后因子研究很多，研究者期望通过可检测的生物标志物来判断哪些患者更倾向于从辅助化疗中获益。根据生物标志物对不同的患者选择敏感的辅助化疗方案一直是研究的热点方向，NSCLC辅助化疗的多项大型III期研究都对生物标志物进行了研究，包括ERCC1、p27、p53、KRAS和classIIIbeta-tubulin等。ERCC1被认为与铂类耐药相关，对IALT研究人群的分析发现，辅助化疗显著延长ERCC1阴性的患者的OS，而阳性患者就观察不到这一趋势[99]，对p27的分析也得出相似结论[100]。LACE-Bio汇总分析发现，辅助化疗组患者TP53野生型的生存显著长于突变型[101]。JBR.10研究选择了15个基因将患者分为高危型和低危型，据此选择更适合接受辅助化疗的患者，结果也证实了这15个基因能预测患者接受辅助化疗的预后，这是第一项证明IB-II期NSCLC可以根据基因来选择合适的辅助化疗患者的研究[102]。最近，Kratz JR等在2012年发表了一项包括中国CCTC参与的全球多中心研究，该研究采用定量PCR对14个基因 （BAG1, BRCA1, CDC6, CDK2AP1, ERBB3, FUT3, IL11, LCK,RND3, SH3BGR, WNT3A, ESD, TBP和YAP1）表达联合检测，根据检测结果将早期非鳞非小细胞肺癌分为低危、中危和高危3个级别，结果国内外的研究结果都显示了该方法可以预测预后，总体I-III期低危、中危和高危患者5年OS分别为71.4%、58.3％和49.2％(ptrend＝0.0003)，来自中国的的5年OS分别为74.1%、57.4%和44.6% (ptrend<0.0001) 。由于该研究使用的组织是蜡块包埋的标本而不是冰冻标本，因此更方便应用，有望在临床推广使用，该研究是早期NSCLC生物标志物研究领域的一项重要进展[103]。7 总结过去的十余年是非小细胞肺癌的诊治迅速发展的阶段，早期非小细胞肺癌的治疗手段更是得到了丰富。在手术方面，胸腔镜的应用开启了肺癌手术全新的局面，对亚肺叶切除术应用的认识也在逐步加深，有可能替代部分手术的射频消融和立体定向放疗也因较好的预后和安全性在早期肺癌治疗中取得一席之地，这些进展都使更多高龄和体力状况差的早期患者得以接受根治性治疗。辅助化疗使早期患者的生存得到了提高，改变了治疗模式，有病理选择性的化疗药和靶向药可能会使早期患者得到更多获益。早期诊断的技术的发展更为肺癌患者生存延长带来间接获益，PET-CT和各种内镜技术使更多早期患者得到了更准确的诊断，且这些诊断手段互为补充，在未来将会得到更好的应用。肺癌低剂量CT筛查改写了肺癌筛查的历史，并将为高危人群带来获益。 不可否认的是，过去十余年间基础研究向临床研究的转化应用是肺癌取得进步的主要原因。未来个体化治疗仍然是发展方向，生物标志物的研究已经为晚期肺癌作出了贡献，将来必定会有更多成果成功应用于临床。

CT引导下射频消融治疗肺部肿瘤首都医科大学肺癌诊疗中心首都医科大学宣武医院胸外科2011年北京健康白皮书称，2009年全市共报道恶性肿瘤新增病例36765例，恶性肿瘤已连续四年成为北京人的“第一杀手”，发病率297.04/10万，比2008年上升5.9%，其中男性的肺癌发病率居首位，女性居第二位。肺癌占恶性肿瘤死亡的30%，男女均居第一位。目前外科手术仍是早期肺癌的首选治疗方法，但是临床上确诊肺癌的患者中只有20-30%适合手术治疗，更多的肺癌患者由于确诊时已经隶属于中晚期而失去外科手术根治的机会。即使具备外科手术适应证的高龄早期肺癌患者，由于部分患者伴有心肺功能不良或担心手术风险而拒绝接受外科手术，而这部分病人适合物理靶向治疗。肿瘤物理靶向治疗技术是指在CT引导下采用氩氦刀、射频消融、微波、放射性粒子等对肿瘤进行原位破坏及周围1cm正常组织，以保证根治。具有微创、定位准确、安全、适形、并发症少、局麻、操作简单、患者恢复快、可以重复进行、效果可靠等优点。肿瘤物理靶向治疗的原理：①直接破坏肿瘤细胞；②诱导肿瘤细胞凋亡；③损伤肿瘤血管；④对机体的免疫调节。适应证：①不可手术切除的早期周围型非小细胞肺癌患者；②因心肺功能差不能耐受手术或高龄不愿手术的早期周围型肺癌患者；③中晚期肺癌或剖胸探查时发现丧失手术切除机会，进行减瘤治疗；④肿瘤距离大血管或较大支气管在1.0cm以上。射频消融是对靶肿瘤施以频率460-500KHz的射频电流，使肿瘤组织内的极性分子处于一种激励状态，发生高速震荡摩擦，而产生热能。局部温度达到80-90℃时，可有效地快速杀死局部肿瘤细胞，同时肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，不能继续向肿瘤供血，有利于防止肿瘤转移。由于肺部正常组织可通过肺部大血管的血液循环和呼气散热，并且起着绝缘的效果，使能量可以充分集中在病变部位，加之肺部肿瘤组织的血流量低，散热困难，热量积聚，温度升高快，成为一个巨大的储热库，因此肺肿瘤非常适合射频消融治疗。因此射频消融既能治疗肿瘤，又不损伤正常肺组织，为心肺功能差，不能耐受手术或不愿意接受手术治疗的非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗方法。自2000年Dupuy等报道3例经皮射频消融治疗肺部恶性肿瘤以来，揭开了射频消融应用于人体治疗肺癌的序幕。目前肺部肿瘤射频消融有几种引导途径，包括开胸、胸腔镜和CT引导下。经过近十年的临床实践和专家讨论共识，目前认为，CT引导下射频消融是肺肿瘤射频消融治疗唯一定位准确的引导方法，具有定位精确、及时发现并处理并发症、手术微创和可直接观察疗效的优点。Hiraki（2007年）研究显示，I期非小细胞肺癌射频消融后2年平均生存时间和总生存率分别为42个月和74%。Simon（2007年）的I期非小细胞肺癌射频消融后2年生存率为57%。Pennathur等（2007年）报道46例未分期的原发性肺癌射频消融治疗结果：2年生存率50%（95%CI，33%-65%）。Lanuti等（2008年）对31例不能手术的Ⅰ期非小细胞肺癌经过38例次射频消融治疗，经过4.5年的随访，2年生存率为78%。Lencioni（2008年）在LancetOncology杂志发表了经皮肺穿刺CT引导下射频消融治疗肺癌的前瞻性多中心临床研究RAPTURE结果：在2001年7月至2005年12月期间，来自欧洲、美国和澳大利亚的7个临床试验中心对106例肺癌患者共183个肿瘤进行前瞻性多中心临床试验，其中33例为非小细胞肺癌，2年生存率高达92％。首都医科大学肺癌诊疗中心-宣武医院胸外科自2006年开始射频消融治疗肺部肿瘤，到目前为止已经完成300余例。总结100例随访结果，早期肺癌的中位生存时间为28个月，2年总生存率为57.7%。Dupuy（2006年）在对比单纯放疗与放疗联合射频消融针治疗24例不能手术的I期非小细胞肺癌的研究中：2年和5年的累积生存率为50%和39%。研究者认为，当肿瘤放疗时，氧在放射破坏DNA并杀死肿瘤细胞方面是不可或缺的，因此放疗对肿瘤边缘的富氧细胞非常有效，但是放疗对肿瘤中心区的乏氧细胞效果较差，这部分肿瘤细胞通过加热（射频消融）可以杀死，因此二者具有互补作用，射频消融联合放疗可以增加治疗效果。Zemlyak（2010年）回顾性比较了不适合肺叶切除的亚肺叶切除（25例）和射频消融（22例）的治疗结果：总生存率和肿瘤特异性生存均无统计学差异。Kim（2011年）回顾性比较了手术（14例）和射频消融（8例）的治疗结果：总生存率从趋势上手术组高，但经过统计学处理无差异。基于以上结果，美国匹兹堡大学医学中心外科Cackler和Abbas教授在2009年JAAPA杂志第一期撰写了题为“射频消融是一种可代替肺叶切除术的有效方法”的论文，提出了射频消融对于早期不能手术的肺癌，尤其是小于5cm的肿瘤是一种有效的局部物理靶向治疗方法。CT引导下射频消融治疗肺癌的术中并发症主要包括气胸、胸腔积液、发热、胸痛、咳嗽、咯血等，绝大多数较轻，仅个别需特殊处理。在一项系统性回顾研究中，与操作有关的并发症发生率为15.2%～55.6%，死亡率为0%～5.6%。最常见的并发症是气胸，发生率为4.5%～61.1%，大部分可以自愈，只有3.3%～38.9%（平均11%）需要放置胸腔闭式引流。国内几家医院统计的气胸发生率为11.1～50%，总发生率32%，10%左右需要置管。胸膜炎或者少量的胸腔积液低于10%的病人需要胸腔闭式引流。首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科自2007年以来开展了CT引导下射频消融治疗肺部肿瘤300余例，其中男性198例，女性115例；＜70岁146例，≥70岁167例；Ⅰ期15例，Ⅱ期6例，Ⅲa期30例，ⅢB-Ⅳ期260例；术后并发症主要是发热和血痰。术后约50-70%的患者出现发热，多为低热，与肿瘤病灶发生凝固坏死，机体吸收有关。肿瘤病灶较大者，发热较高，但一般不超过39℃，应用抗生素后1周左右可降至正常。血痰与穿刺损伤或者治疗后组织炎性反应有关，可给予止血对症治疗。我们的经验，CT引导下射频消融治疗前一定要明确肺癌病理类型，并常规进行肺癌相关基因如ERCC1、RRM1、EGFR和Kras等基因的检测，RFA治疗后可以进行有针对性地术后辅助治疗，包括辅助化疗和辅助靶向治疗。CT引导下射频消融对于高龄早期非小细胞肺癌患者，作为一种局部物理靶向治疗手段，能够获得满意的局部控制率。对于局部晚期和晚期非小细胞肺癌，RFA能够减轻肿瘤负荷，特别是为后续的放化疗和靶向治疗创造有利的条件，有利于提高化放疗及靶向治疗等综合治疗的疗效。

肺癌主要在中老年患者发病，中老年肺癌患者,特别是高龄肺癌患者往往同时合并其他系统慢性疾病，不能耐受传统的开胸手术。于是许多新的治疗方法应运而生，包括微创外科手术、CT引导下射频消融和立体定向放射治疗等。从目前研究的结果看，肺叶切除加淋巴结清扫术依然是早期肺癌的标准治疗模式，但是在一些妥协性病人（compromised patients）可以行电视胸腔镜下的局限性切除术（包括解剖性肺段切除或楔形切除）。而对高风险不能耐受微创外科手术的病人，CT引导下射频消融和立体定向放射治疗是很好的选择，二者究竟孰优孰劣，还需要进行进一步的临床前瞻性研究。CT引导下射频消融（radiofrequency ablation，RFA）作为一种局部微创治疗手段，已显示出良好的疗效和安全性。近来，Schneider（2010年）在开胸手术中对肺部肿瘤进行双极或多极射频消融治疗，然后行肺叶或楔形切除加淋巴结清扫，结果在常规HE染色没有发现肿瘤细胞坏死，而在免疫组化染色中证实消融处肿瘤细胞坏死，完全肿瘤细胞坏死率为37.5%，散在存活肿瘤细胞占50%，存活细胞占20%以上的不完全消融率为12.5%，多见于肿瘤内部血管结构区或肿瘤边缘区，并且仅见于肺腺癌，因此射频消融目前还属于姑息性治疗手段。如果患者能够接受根治性肺癌切除手术，就不应该选择射频消融。一、射频消融的原理射频消融是对靶肿瘤施以频率460-500KHz的射频电流，使肿瘤组织内的极性分子处于一种激励状态，发生高速震荡摩擦，而产生热能。局部温度达到80-90℃时，可有效地快速杀死局部肿瘤细胞，同时肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，不能继续向肿瘤供血，有利于防止肿瘤转移。由于肺部正常组织可通过肺部大血管的血液循环和呼气散热，并且起着绝缘的效果，使能量可以充分集中在病变部位，加之肺部肿瘤组织的血流量低，散热困难，热量积聚，温度升高快，成为一个巨大的储热库，因此肺肿瘤非常适合射频消融治疗。因此射频消融既能治疗肿瘤，又不损伤正常肺组织，为心肺功能差，不能耐受手术的非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗方法。二、射频消融治疗肺癌的临床疗效2000年Dupuy等报道3例经皮射频消融治疗肺部恶性肿瘤病例，揭开了射频消融应用于人体治疗肺癌的序幕。目前肺部肿瘤射频消融有几种引导途径，包括开胸、胸腔镜和CT引导下。开胸射频消融一般用于①病变邻近致命的结构如大血管、肺门或者心脏；②一般是在开胸时发现肿物不能够完全性切除的情况下。胸腔镜一般用于肺癌合并胸腔积液的患者，同期进行肺肿瘤RFA和胸膜粘连固定。需要明确有无胸膜转移或者已知胸膜转移，取活检病理证实。一般认为CT是肺肿瘤射频消融治疗唯一定位准确的引导方法，具有及时发现并发症、微创和直接观察RFA治疗效果的优点。近来有作者（Schoellnast，2011年）采用PET-CT引导下肺癌射频消融，但是同样不能够在术中判定有无残留的肿瘤细胞。Hiraki（2007年）研究显示，I期非小细胞肺癌射频消融后2年平均生存时间和总生存率分别为42个月和74%。Simon（2007年）的I期非小细胞肺癌射频消融后2年生存率为57%。Pennathur等（2007年）报道46例未分期的原发性肺癌射频消融治疗结果：2年生存率50%（95%CI，33%-65%）。Lanuti等（2008年）对31例不能手术的Ⅰ期非小细胞肺癌经过38例次射频消融治疗，经过4.5年的随访，2年生存率为78%。Lencioni（2008年）在Lancet Oncology杂志发表了经皮肺穿刺射频消融治疗肺癌的前瞻性多中心临床研究RAPTURE结果：在2001年7月至2005年12月期间，来自欧洲、美国和澳大利亚的7个临床试验中心对106例肺癌患者共183个肿瘤进行前瞻性多中心临床试验，其中33例为非小细胞肺癌，2年生存率高达92％。作者单位自2006年开始CT引导下射频消融治疗肺部恶性肿瘤，到目前为止已经完成近300例，总结100例随访结果，早期肺癌的中位生存时间为28个月，2年总生存率为57.7%。Dupuy（2006年）在对比单纯放疗与放疗联合射频消融针治疗24例不能手术的I期非小细胞肺癌的研究中：2年和5年的累积生存率为50%和39%。研究者认为，当肿瘤放疗时，氧在放射破坏DNA并杀死肿瘤细胞方面是不可或缺的，因此放疗对肿瘤边缘的富氧细胞非常有效，但是放疗对肿瘤中心区的乏氧细胞效果较差，这部分肿瘤细胞通过加热（射频消融）可以杀死，因此二者具有互补作用，RFA联合放疗可以增加治疗效果。 Zemlyak（2010年）回顾性比较了不适合肺叶切除的亚肺叶切除（25例）和射频消融（22例）的治疗结果：总生存率和肿瘤特异性生存均无统计学差异。Kim（2011年）回顾性比较了手术（14例）和射频消融（8例）的治疗结果：总生存率从趋势上手术组高，但经过统计学处理差异。基于以上结果，美国匹兹堡大学医学中心外科Cackler和Abbas教授甚至在2009年JAAPA杂志第一期撰写了题为“射频消融是一种可代替肺叶切除术的有效方法”的论文，提出了射频消融对于早期不能手术的肺癌，尤其是小于5cm的肿瘤是一种有效的治疗方法。三、射频消融治疗肺癌的评价1、CT：一般认为近期3个月后复查强化CT在治疗部位出现残留强化灶，低密度周围环绕不规则强化环，则认为治疗不满意，远期（3-6个月）复查，肿瘤坏死区明显缩小，其周边环绕清晰锐利的强化环，表明肿瘤无明显重新生长，则认为射频消融治疗得当。CT图像仅能显示病变的形态学变化，RFA治疗后早期肺部肿瘤并不能显著缩小，甚至有部分患者由于局部水肿等因素，CT影像大小变化并不明显。因此射频消融早期不能仅凭CT影像和形态学变化判定RFA疗效。2、FDG-PET和PET-CT：射频消融治疗后肿瘤的形态学变化往往迟于代谢变化，因此FDG-PET比增强CT扫描判定疗效更为准确。通过比较RFA治疗前后肿瘤组织代谢情况的变化，可以准确判断RFA近期治疗效果，为进一步的外放疗或再次RFA治疗提供更加精确的治疗靶区。表1.修正的实体瘤疗效评价标准（RECIST）效果CT肿瘤大小CT肿瘤密度PETCR（任何2个）病变消失或疤痕小于原25%囊性化或空腔形成SUV<2.5PR（任何1个）最大径缩小大于30%病变低密度改变、中心坏死或液性改变SUV值较前降低SD（任何1个）最大径缩小小于30%实体瘤表现、无中心坏死或空腔SUV值无变化PD（任何2个）最大径增加大于20%实体瘤表现、侵及邻近结构SUV值升高建议使用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）评价疗效（见表1）：在3个月后的疗效评价中以CT最方便实用；1个月内CT评价存在缺陷，因该时期内坏死灶周围反应性充血、纤维组织增生一般还未消失，CT依据病灶的大小及密度的变化难以与残留或复发肿瘤作鉴别，此时期宜采用PET或PET-CT评价。3、肿瘤标志物：CYFRA21-1、CEA、NSE等肿瘤标志物是肺癌最有诊断价值的分子肿瘤标志物，其表达水平对肺癌的诊断、监测、治疗均有重要参考价值。4、免疫功能：通过检测T/B淋巴细胞亚群和NK细胞指标，监测患者在RFA前后免疫功能的变化。5、病理学：对RFA治疗后的病灶穿刺活检取得病理学结果，通过肿瘤组织的凋亡和坏死等病理学改变，可得到判断疗效的直接证据。四、影像射频消融治疗肺癌的因素RFA治疗肺癌的疗效与组织学类型无关，而与病灶的大小及位置关系等关系密切。1、大小：直径小于5cm、尤其是小于3cm的周围性肿瘤，一次治疗可使癌肿组织完全毁损，效果最佳。对于直径大于5cm的病灶，需采用多针穿刺多层面治疗（适形射频消融），使凝固坏死区域相互叠加，才有可能使整个病灶得到较为彻底的治疗。2、位置：周围型（距离肺门大于2cm）肺癌疗效比中心型肺癌好，主要原因是中心型肺癌肿块位于肺门大血管，血流速度较快，带走大量热量，也是造成肿瘤内热量不易蓄积，难以形成凝固性坏死；其次是中心型肺癌肿块较大，射频时难以一次全面彻底毁损；再次是部位较深的肿瘤，考虑到操作安全的原因，射频针刺入深度不够而导致消融不彻底，因此需要配合放疗。3、RFA治疗范围：从临床治疗的角度，肿瘤凝固性坏死灶越多越大越好，因此射频消融治疗范围最好超过肿瘤边缘0.5-1cm，以杀死肿瘤生长最活跃的周边部分（根治性射频消融），使正常肺组织与肿瘤间形成一凝固带，确保无瘤生长区，防止肿瘤复发。4、综合治疗：不能手术切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗是同步化放疗。由于存在放射不敏感或放射抗拒的肿瘤细胞，放疗往往不能完全杀灭局部肿瘤细胞，而RFA治疗是利用高温毁损局部乏氧肿瘤细胞，因此RFA和放疗联合可明显提高局部控制率。Beland（2010年）建议射频消融的范围尽可能大，必要时联合辅助放疗可以减少局部复发。对存在纵隔和远处转移的患者需要全身治疗，包括化疗和靶向治疗。五、射频消融治疗肺癌的并发症射频消融治疗肺癌的术中并发症主要包括气胸、胸腔积液、发热、胸痛、咳嗽、咯血等，绝大多数较轻，仅个别需特殊处理。在一项系统性回顾研究中，与操作有关的并发症发生率为15.2%～55.6%，死亡率为0%～5.6%。最常见的并发症是气胸，发生率为4.5%～61.1%，大部分可以自愈，只有3.3%～38.9%（平均11%）需要放置胸腔闭式引流。胸膜炎或者少量的胸腔积液低于10%的病人需要胸腔闭式引流。术后常见的并发症主要是发热和血痰。术后70%的患者发热，大多为低热，与肿瘤病灶发生凝固坏死，机体吸收有关。肿瘤病灶较大者，发热较高，但一般不超过39℃，应用抗生素后1周左右可降至正常。血痰与穿刺损伤或者治疗后组织炎性反应有关，可给予止血对症治疗。综上所述，RFA能够减轻肿瘤负荷，特别是对于高龄早期非小细胞肺癌患者，RFA作为一种局部物理靶向治疗手段，能够获得满意的局部控制率，为后续的放化疗和靶向治疗创造有利的条件，有利于提高化放疗及靶向治疗等综合治疗的疗效。

外科手术依然是早中期（I-IIIA）非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要手段，其单纯外科手术的长期生存仍不能令人满意，即使I期NSCLC患者5年生存率也只有73%，而IIIA期则降为24%。约50%的根治性手术患者在术后5年内出现复发或转移。目前，对于NSCLC患者术后辅助化疗已经达成共识，但术前新辅助化疗的地位仍在探讨之中。术前新辅助治疗目的为抑制肿瘤原发病灶，杀灭可能存在的微小转移灶，降低术中肿瘤生长因子的释放。术后辅助治疗的原理为根治术后的NSCLC患者可能存在微小转移灶进而出现远处转移的风险，术后治疗的目的就是消灭这些微小转移灶。1、 术前新辅助治疗术前新辅助化疗始于20世纪90年代。1994年Rosell在新英格兰医学杂志上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对IIIa期NSCLC患者进行3个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗。而对照组仅进行手术和术后放疗，结果显示术前化疗患者的DFS和OS均较对照组有明显改善。Roth等人发现IIIa期NSCLC患者术前完成3周期环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC患者。随后又发表多个相应的临床研究。2010年Pisters报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的SWOG S9900研究。这也是人们一直关注的由SWOG牵头,ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为ⅠB~ⅢA(T3N0-1非N2)病人,原预计入组600例,但因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数，该研究也于2004年7月提前结束入组,共纳入354例病人,其中术前化疗组180例,单独手术组174例,最后确定为335例。术前化疗方案为紫杉醇联合卡铂，共3个周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。结果显示,77%的病人完成术前3个周期的化疗,其影像学有效率为40%,化疗组治疗相关死亡3例,手术后30天死亡在化疗组6例,单手术组4例。虽然是提前终止研究,但S9900研究仍然是早期NSCLC术前化疗的最大规模的随机对照研究,它充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性,无复发生存率和总生存率也显示出有利于术前化疗的趋向。术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的Ⅲ期临床试验，该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效,原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月-2004年12月,来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组(141例)和术前化疗组(126例)。结果显示Ib/IIa期无PFS和OS生存优势，而IIb/IIIa期有PFS和OS生存优势。2006年Sarah Burdett等在JTO发表了荟萃分析，研究显示术前新辅助化疗可以将5年生存率由14%提到20%，但未能回答哪一期别的患者可以从治疗中获益，也未能回答哪种治疗方案更为有效。2010年Enriqutel Felip等人发表了NATCH的研究结果，不管术前使用紫杉醇+卡铂，还是术后使用紫杉醇+卡铂，还是单纯手术，三组患者的DFS无显著性差异，文章分析未出现差异的主要原因为I期患者的比例太高（70%）。此外，还有正在进行的部分研究涉及特罗凯或贝伐单抗的术前新辅助靶向治疗。总体来讲，NSCLC术前新辅助治疗的结果仍不一致，可能与研究中分期较早的患者比例太高有关（占50%-70%），目前尚未回答究竟哪些患者更需要术前新辅助化疗，与术后辅助治疗相比，术前治疗到底是否有相同的临床意义，哪种治疗方案更好，如何评估靶向药物用于新辅助治疗的地位。虽然间接的比较显示术前和术后可能相似，但还需要大样本的研究。2、 术后辅助治疗1）辅助化疗NSCLC术后辅助化疗曾有争议。1995年的一篇荟萃分析对之前20年内的52个随机对照研究（9387例）进行了总结，认为术后辅助化疗对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。但其中对8项随机对照研究的1394例NSCLC患者进行了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的比较，虽然结果没有统计学意义（P=0.08），但2年和5年的绝对生存率分别提高了2%和5%。这个结果初步确定了含铂方案在NSCLC术后辅助化疗的地位，同时也提示术后含铂方案辅助化疗可能有效。直到2002年底，几乎所有学会组织公布的肺癌临床指南都清楚地写道：完全性切除术后的NSCLC，除临床研究外，辅助化疗不应列为常规。随着多个新的NSCLC化疗药物的问世，国际上再次掀起了对NSCLC术后辅助化疗的研究热潮，进行了许多大规模的临床随机对照，有更多权威的研究对早期可手术完全切除的NSCLC术后辅助化疗有了新的结果。国际肺癌辅助化疗试验（IALT）报道根治术后患者接受顺铂为基础的联合化疗比未接受化疗者的5年绝对总生存率提高4.1%。同样的，ANITA和JBR.10试验也报道了接受辅助化疗患者的5年绝对生存率得到提高。CALGB9633试验是一项针对IB期根治术后NSCLC患者进行的随机对照研究，研究组接受紫杉醇+卡铂4周期辅助化疗，对照组术后未接受化疗。3年生存分析显示化疗组患者的生存率明显高于对照组(80% 比 73%; P=0.02)，但随着观察时间的延长（中位随访时间为74个月），辅助化疗延长OS 的作用逐渐消失。这一结果与ANITA、IALT和JBR-10研究中IB期患者未受益的结果一致。2006年ASCO大会上公布了随访5年CALGB9633研究是一个阴性结果这个结果公布之后，2007 NCCN 指南中IB期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗成为2B 类共识。但CALGB9633研究的亚组分析，肿瘤直径大于4cm 的这一部分患者还是能从术后辅助化疗中获益的。基于以上的5个大规模的临床随机对照研究进行的LACE 荟萃分析，以及2010年NSCLC荟萃分析协作组的最新数据，得出术后辅助化疗使NSCLC患者5年生存率绝对获益为4%。所以NSCLC术后辅助化疗目前基本上是持肯定态度，以铂类为基础的化疗能给根治术患者带来生存获益，尤其是II期与III期患者，对于IA期患者普遍不主张辅助化疗，而IB期患者，术后辅助化疗的地位目前尚存在争议，而基于CALGB9633研究的亚组分析支持，对于4cm以上的IB期患者临床上通常采用辅助化疗。在各项辅助化疗研究中，患者因各种毒性问题提前终止治疗或减少药物剂量可能对长期生存结果造成影响。完成所有预计化疗周期的患者比例通常不超过75%，只有CALGB试验，86%的患者完成了4个周期的化疗。而完成既定药量的患者数量就更少了，如CALGB试验也只有57%的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的疗效和更高的安全性。结合新的检测和治疗方法以及使用新的药物如分子靶向药物是这一领域当前和未来的研究热点。2）辅助分子靶向治疗多项前瞻性随机对照III期研究表明，EGFR突变的晚期NSCLC，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）一线治疗的有效率、PFS均显著优于铂类为基础的化疗。因此有理由假设，对于术后体内可能存在微转移的患者应该能得益于TKI辅助治疗，而且与化疗相比，TKI毒性轻微，也适用于IA期患者。2010年ASCO会议上Goss等人报告了Ib-IIIa期NSCLC患者常规辅助化疗后再随机分组，一组吉非替尼一组安慰剂治疗的III期研究结果。入组的530例中仅有76例EGFR突变，40例为安慰剂组，36例为吉非替尼组，对总体人群而言，吉非替尼于安慰剂组相比，无论OS还是无复发生存吉非替尼均处于劣势。即使EGFR敏感突变的患者，吉非替尼组也较安慰剂组差，中位生存期分别为3.7个月和5.1个月（HR为1.58, P=0.16），因此该研究提前终止。2011年Janjigian等回顾性分析了167例单中心I-III期肺腺癌患者，均接受手术完整切除，所有患者EGFR外显子19（56%）和21（44%）突变。I期占70%，56例（33%）接受厄罗替尼或吉非替尼辅助治疗。TKIs中位治疗时间为20个月。多因素分析发现，TKIs 2年RFS为89%，而111例对照组为72%（P=0.06）；2年OS为96%和90%（P=0.296）。作者认为该回顾性试验存在若干缺陷，如辅助TKIs主要是根据患者或医生的意向应用；接受TKIs的患者70%为I期，2年RFS太短，难以反应出真实情况；采用的是安慰剂对照，而非标准辅助化疗方案，TKI在治疗完成后应用不能明确回答辅助靶向治疗是否优于化疗。但该研究还是首次提示了对EGFR突变的肺腺癌患者，辅助TKIs治疗对RFS有一定影响（HR为0.53，95% CI：0.28-1.03，P=0.06）。EGFR突变是TKIs治疗获益的必要前提，有研究显示EGFR突变患者同时也可能是铂类为基础化疗的获益人群。Tsao等报道了术后接受辅助化疗的NSCLC患者，EGFR基因突变状态与拷贝数的预后及预测价值。单纯术后的211例患者中有27例EGFR突变，突变患者的OS和RFS优于野生型患者，尽管未达到统计学差异，HR分别为0.68（95% CI：0.34-1.36，P=0.28）和0.83（95% CI：0.44-1.56，P=0.56）。EGFR野生型和突变型均可从铂类药物为基础的辅助化疗中获益，但突变型获益更大。因此对于EGFR敏感突变者，在缺乏TKIs与辅助化疗直接严格随机比较的情况下，以EGFR-TKI代替术后辅助化疗的理由不充分。3、结语 总体而言，一系列大规模随机对照III期临床研究以及荟萃分析肯定了NSCLC术后含铂两药方案辅助化疗的意义，但其价值受到分期的影响。术前新辅助治疗的地位仍处于研究阶段。Ia期和肿瘤直径<4cm的Ib期患者目前尚不支持术后常规辅助化疗的应用。TKIs尽管在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中获得巨大的成功，一线治疗效果远远超过常规的细胞毒化疗，但是是否在术后辅助治疗中会带给NSCLC患者获益仍需要进一步临床研究。同时EGFR-TKI辅助治疗的时间、剂量、不良反应等也是需要高度关注的问题。在现有证据条件下，无论EGFR状态如何，辅助化疗仍是NSCLC患者首选。

外科治疗目前仍是I-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要手段，NSCLC初诊时20%-30%的患者能够行根治性手术，但单纯手术长期生存仍然不能令人满意，即使I期患者5年生存率也只有73%，而IIIA期则仅为24%。约50%的根治术后患者在术后5年内出现复发转移。目前多采用术后辅助化疗和放疗来改善NSCLC患者的生存。IIA-IIIA 期NSCLC患者术后多接受辅助化疗，但I期患者，尤其是IB期是否能从化疗中获益目前仍有争议。本文就目前NSCLC根治术后个体化辅助治疗进行综述。1、 辅助化疗NSCLC术后辅助化疗曾有争议。1995年的一篇荟萃分析对之前20年内的52个随机对照研究（9387例）进行了总结，认为术后辅助化疗对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。但其中对8项随机对照研究的1394例NSCLC患者进行了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的比较，虽然结果没有统计学意义（P=0.08），但2年和5年的绝对生存率分别提高了2%和5%。这个结果初步确定了含铂方案在NSCLC辅助化疗的地位，同时也提示术后含铂方案辅助化疗可能有效。所以直到2002年底，几乎所有学会组织公布的肺癌临床指南都清楚地写道：完全性切除术后的NSCLC，除临床研究外，辅助化疗不应列为常规。随着多个新的NSCLC化疗药物的问世，国际上再次掀起了对NSCLC术后辅助化疗的研究热潮，进行了许多大规模的临床随机对照研究，有更多权威的研究对早期可完全切除的NSCLC术后辅助化疗有了新的结果。国际肺癌辅助化疗试验（IALT）报道根治术后患者接受顺铂为基础的联合化疗组比对照组的5年绝对总生存率提高4.1%。同样，ANITA和JBR.10试验也报道了接受辅助化疗患者的5年绝对生存率得到提高。CALGB9633试验是一项针对IB期根治术后NSCLC患者进行的随机对照研究，研究组接受紫杉醇+卡铂4周期辅助化疗，对照组术后未接受化疗。3年生存分析显示化疗组患者的生存率明显高于对照组(80% 比 73%; P=0.02)，但随着观察时间的延长（中位随访时间为74个月），辅助化疗延长OS 的作用逐渐消失。这一结果与ANITA、IALT和JBR-10研究中IB期患者未受益的结果一致。2006年ASCO大会上公布了随访5年CALGB9633研究是一个阴性结果这个结果公布之后，2007 NCCN 指南中IB期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗成为2B类共识。但CALGB9633研究的亚组分析，肿瘤直径大于4cm 的这一部分患者还是能从术后辅助化疗中获益。基于以上5个大规模临床随机对照研究进行的LACE 荟萃分析，以及2010年NSCLC荟萃分析协作组的最新数据，得出术后辅助化疗使NSCLC患者5年生存率绝对获益为4%。所以NSCLC术后辅助化疗目前基本上是持肯定态度，以铂类为基础的化疗能给根治术后患者带来生存获益，尤其是II期与III期患者，对于IA期患者普遍不主张辅助化疗，而IB期患者，术后辅助化疗的地位目前尚存在争议，而基于CALGB9633研究的亚组分析支持，对于4cm以上的IB期患者临床上通常采用辅助化疗。在各项辅助化疗研究中，患者因各种毒性问题提前终止治疗或减少药物剂量可能对长期生存结果造成影响。完成所有预计化疗周期的患者比例通常不超过75%，只有CALGB试验，86%的患者完成了4个周期的化疗。而完成既定药量的患者数量就更少了，如CALGB试验也只有57%的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的疗效和更高的安全性。结合新的检测和治疗方法以及使用新的药物如分子靶向药物是这一领域当前和未来的研究热点。2、 辅助化疗疗效相关的预测指标目前，根据肿瘤生物学行为特征探讨个体化治疗已初显成果。不同生物学行为的NSCLC对化疗的反应性不同，患者个体之间也存在差异。因此，对患者体内化疗相关的药物代谢基因多态性测定，对NSCLC细胞基因突变方式和种类进行测定，可以预测化疗的效果。据此选择化疗方案，筛选最可能从辅助化疗中获益的患者可能为未来的发展方向。2.1 DNA修复合成相关基因核苷酸切除修复交叉互补组1(Excision repair cross complementation group l，ERCCl)是核苷酸剪切修复家族中的一个重要成员，是核苷酸切除修复NER途径的限速酶，ERCCl的低表达常伴随着肿瘤发病率的增加，DNA损伤所致基因突变得不到有效的修复，是影响很多肿瘤发生和预后的一个重要因素。IALT协作组后续报道的分子标记物研究结果发现，在761例可检测的患者肿瘤标本中，ERCC1阴性患者可从辅助化疗中获得明显生存改善，辅助化疗组中位总生存时间（OS）比单纯手术组增加14个月（56个月比42个月，P=0.002）；在辅助化疗组中，阴性组也比阳性组增加了6个月，而在ERCC1阳性组中，辅助化疗未显示出优势（50个月比55个月，P=0.40）。Cobo等的444例III期随机对照研究也得出阳性结果，均提示ERCC1可作为化疗疗效预测指标。TASTE（早期NSCLC术后个体化治疗）试验进一步评估在辅助治疗中ERCC1作为生物预测指标的可行性。非鳞癌的II/IIIA NSCLC患者随机接受培美曲赛+顺铂或根据基因检测结果选取下述辅助治疗方案：厄罗替尼（EGFR突变者），培美曲赛+顺铂（EGFR野生型，ERCC1阴性），或不接受任何方案的辅助治疗（EGFR野生型，ERCC1阳性）(NCT00775385)。目前该研究已经不再入组患者，预计初步结果在今年9月公布。乳腺癌基因1(Breast cancer gene 1, BRCA1)在DNA修复过程中起重要作用，并且与细胞有丝分裂有关。体外实验中，BRCA1高表达与铂类耐药有关。在接受吉西他滨+顺铂（GP）化疗的NSCLC患者中，手术切除标本中BRCA1 mRNA水平低者有更长的总生存时间。因此，BRCA1的低表达可能预示患者能从铂类辅助化疗中获益。西班牙辅助治疗（SCAT）试验根据术后II-III期NSCLC患者的BRCA1表达情况评估辅助化疗疗效。BRCA1低表达者接受GP化疗，中度表达者接受多西他赛+顺铂（DP）化疗，高表达者接受多西他赛单药化疗。中期分析发现，与接受顺铂为基础化疗的患者相比，多西他赛没有对高表达者的生存产生不利影响。然而，该研究的入组患者数量小，部分患者接受术后放疗造成的治疗差异以及其他因素均导致该研究结论的参考价值很有限。目前西班牙肺癌治疗协作组正在术后II-III期NSCLC患者中进行前瞻性的III期临床（SCAT）试验，(NCT00478699)。患者随机接受DP或在II期临床研究中根据基因检测水平选取一种治疗方案。首要研究终点为432例患者的OS。该研究将进一步评估根据BRCA1 mRNA水平进行个体化化疗的可行性以及有效性。RRM1控制DNA合成底物的特异性和酶的活性，它的表达水平是一种与吉西他滨疗效相关的预测指标。在多种细胞系中发现高RRM1表达与吉西他滨耐药密切相关。在临床研究中也发现高RRM1表达的局部晚期NSCLC患者接受吉西他滨为基础联合化疗的疗效低，且OS短。其中一项研究还发现RRM1与ERCC1的表达有相关性。一项II期试验根据晚期NSCLC患者的RRM1与ERCC1的不同表达水平，选择个体化的一线化疗方案。RRM1与ERCC1均为低表达者接受GP化疗，RRM1高表达而ERCC1低表达者接受DC化疗，RRM1与ERCC1均为高表达者接受多西他赛+长春瑞滨的化疗。总有效率（RR）为44%，1年无进展生存（PFS）率为14%，1年生存率为59%。结果说明根据RRM1与ERCC1的表达水平进行个体化化疗是可行的。正在进行的SWOG0720试验对根治术后肿瘤大于2cm或T2N0M0的患者根据不同基因表达水平进行个体化化疗，如RRM1与ERCC1低表达则接受GP方案的辅助化疗，如RRM1与ERCC1高表达者则进行临床观察(NCT00792701)。TS是催化生物体内胸苷酸合成所必需的酶，也是叶酸类似物如甲氨喋呤和培美曲赛的治疗靶点。临床前研究显示了TS表达与培美曲塞的敏感性相关，即TS表达越高，培美曲塞的敏感性越低，这就解释了在JMDB、JMEI、JMEN 3项试验中观察到的培美曲塞对非鳞癌疗效较好的结果。正在进行的国际个体化辅助性化疗（ITACA）试验是一项前瞻性研究TS预测价值的试验。所有患者均为根治术后的II-III期NSCLC患者，接受铂类为基础的两药辅助化疗或根据TS和ERCC1表达水平接受个体化治疗。在个体化治疗组中，ERCC1和TS均高表达者接受紫杉类化疗，ERCC1高表达而TS低表达者接受培美曲赛化疗， ERCC1低表达而TS高表达者接受GP化疗，ERCC1和TS均为低表达者接受顺铂+培美曲赛化疗。2.2 信号通路基因已证实EGFR-TKI如吉非替尼和厄罗替尼在晚期NSCLC中的疗效，尤其是有EGFR基因突变者。正在进行的III期RADIANT试验选择IB-IIIA期NSCLC根治术后接受或不接受辅助性化疗的患者，比较后续厄罗替尼与安慰剂的有效性。所有患者必须被FISH和/或免疫组化证实EGFR阳性。患者招募工作已经结束。分析655例肿瘤标本，免疫组化证实EGFR阳性率为96%，FISH证实EGFR阳性率为74%。对476例标本进行突变检测，12%有EGFR突变，19%有KRAS突变。需要等待最终的结果来明确是否这些生物预测指标有助于选择合适的患者接受辅助性厄罗替尼的治疗。另一项回顾性研究分析了根治术后I-III期有EGFR突变（19外显子缺失和21外显子L858R）的肺腺癌患者接受EGFR TKI辅助治疗后，无病生存期（DFS）比未用药者延长，但未达到统计学意义（HR 0.53，95% CI 0.28-1.03;2年DFS 89%比72%；P=0.06）。然而，在BR.19试验中没有发现辅助性吉非替尼对生存时间的改善。因此，TKI在早期NSCLC患者术后辅助治疗中的价值尚无定论。 ECOG E4599试验报道VEGF单克隆抗体贝伐单抗与卡铂/紫杉醇化疗联合能明显提高一线晚期非鳞癌NSCLC患者的RR，PFS以及中位OS；贝伐单抗的使用使晚期NSCLC中位OS首次超过了1年，可谓取得突破性进展。最终奠定贝伐单抗在NSCLC一线治疗的地位。基于上述试验的结果，目前正在进行ECOG E1505的试验，对IB-IIIA期NSCLC根治术后辅助化疗联合贝伐单抗的作用进行评估，2013年停止入组，目前还没有贝伐单抗在辅助治疗中发挥作用的证据。所以，术后辅助靶向治疗还没有确切证据。2.3有丝分裂相关基因微管在有丝分裂纺锤体形成过程中起重要作用。紫杉类药物和长春碱类药物通过不同方式干扰微管运动，导致细胞周期停滞于G2/M期，最终导致细胞凋亡。不论在体内或体外研究均证实TUBB3的过表达预示着紫杉类药物的耐药。晚期NSCLC接受长春瑞滨联合化疗的患者中，如TUBB3高表达，则PFS和OS均较低表达者明显缩短。在一项JBR.10的亚组分析中，TUBB3高表达者通常有更长的无复发生存时间（RFS）（HR 0.45，95% CI 0.27-0.75；P=0.002）和OS（HR 0.64，95% CI 0.39-1.04；P=0.07）。在TUBB3低表达组中，化疗组与观察组之间的RFS和OS无明显差异。TUBB3表达情况与疗效之间未见到显著相关性。目前尚未知晓辅助治疗和晚期治疗中TUBB3与疗效关系的差异原因。2.4 基因指纹预测高危患者在JBR.10 研究中回顾性分析结果显示15个基因表达指纹可以将62例单纯手术的患者区分为两种不同的预后： 高死亡风险和低死亡风险。在Fouret、Olaussen、Filipits等人的辅助化疗研究中都得出了个别分子标记物与预后直接相关的结论。2012年美国Jablons等研发了一种包含 14 个基因的基因指纹分析法，该方法通过对福尔马林固定石蜡包埋组织样本进行定量 PCR检测，可区分早期肺癌患者的死亡风险。研究分别选取在北加州 Kaiser Permanente 医院接受切除手术的 I 期非鳞状细胞性NSCLC患者及中国临床试验联盟（CCTC）的四个医疗中心接受根治性切除手术的 I-III 期非鳞状细胞性NSCLC患者组成的队列中进行验证。该检测方法改善了预后的准确性，并可在所有疾病分期中区分低风险、中等风险和高风险患者。尤其是对Ia期患者的阳性研究结果将可能改变现有的术后辅助化疗模式，基因检测为指导的辅助化疗研究已经成为可能。虽然这些研究都是回顾性的，但得出了惊人相似的结论。可以预测不久的将来术后辅助治疗除了分期外还将会引入基因指纹分析。 结语随着分子医学的到来，肿瘤个体化治疗研究领域正迅速发展。根据基因检测结果选择个体化治疗有可能进一步改善根治术后NSCLC患者的生存。在过去的10多年间，许多回顾性研究已经证实多种生物标志物有助于预测铂类，或紫杉类，或吉西他滨的疗效。此外，根据基因检测结果，选择优势人群进行分子靶向药物的辅助治疗亦成为可能。我们期待多项前瞻性大型临床试验的结果，进一步明确这些生物标志物与个体化治疗的相关性，为患者选择低毒高效的个体化治疗。

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